細胞老化のクリアランス機構とその破綻による疾患発生のメカニズム解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670713
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 細胞老化 / 子宮 / マウスモデル / 分娩 / マクロファージ / 組織恒常性 / p53

研究実績の概要

細胞老化はテロメア短縮やDNA 損傷等の細胞ストレスで起こるため、細胞に備わるストレス応答の1 つと考えられる。老化細胞の蓄積が組織や個体に悪影響を及ぼす可能性が指摘されており、組織や個体の恒常性維持のためには老化細胞が除去される必要があると考えられるが、正常組織中の老化細胞の誘導及び除去機構、またその仕組みの破綻と疾患との関連は不明である。マウス妊娠子宮に老化細胞が生理的に出現することや、その過剰な蓄積が早産という子宮機能異常と関連すること、妊娠子宮の細胞老化が亢進した子宮特異的p53欠損マウスが早産をきたすことから、本研究ではこの動物モデルを用いて、分娩前後のマウス子宮に生理的に存在する細胞老化との除去機構と、その破綻による次回妊娠におこる表現型を調べた。
その結果、分娩後のマウス子宮の胎盤剥離部位には老化細胞が残存し、徐々に細胞老化領域が減少して分娩後約1か月で消失した。分娩後子宮における白血球の局在を観察すると、F4/80陽性マクロファージが細胞老化領域周囲に集積した。マウス分娩後に抗F4/80抗体投与によるマクロファージ除去を行うと子宮の細胞老化領域の増大が認められた。さらにp53欠損早産マウスにおいて、分娩後子宮の老化細胞の増加と分娩直後の交配による妊娠率の低下を認めた。p53欠損早産マウスでは老化細胞周囲に集積するF4/80陽性細胞の減少と、老化細胞領域内におけるM1マクロファージのマーカーの1つであるCD11b陽性細胞の増加を認めた。
本研究により、分娩後子宮におけるF4/80陽性マクロファージを介した老化細胞の除去機構の存在と、M1優位のマクロファージ極性変化に由来する老化細胞の蓄積によって子宮機能障害が起こることが示唆され、分娩後子宮における老化細胞の過剰な残存が子宮機能回復へ影響している可能性が明らかとなった。

備考

Haraguchi H, et al. Mol Endocrinol論文が, Nature Reviews EndocrinologyのResearch Highlightで紹介された（Nature Reviews Endocrinology 10, 445, 2014.) 。
第29回日本生殖免疫学会での江頭真宏らの演題が学会賞および最高得点演題賞を受賞した。

研究成果

• [雑誌論文] プロテオミクスを用いた妊娠成立・維持機構の研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾光徳，廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 11-17
• [雑誌論文] Application of detergents or high hydrostatic pressure as decellularization processes in uterine tissues and their subsequent effects on in vivo uterine regeneration in murine models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Santoso EG, Yoshida K, Hirota Y, Aizawa M, Yoshino O, Kishida A, Osuga Y, Saito S, Ushida T, Furukawa KS.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e103201
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103201.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Saito-Fujita T, Hirota Y#, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Yamauchi N, Fukayama M, Bartos A, Cha J, Dey SK, Fujii T, Osuga Y. (#, corresponding author)
  • 雑誌名: Mol Endocrinol. 巻: 28 ページ: 1108-1117
  • DOI: 10.1210/me.2014-1097.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 72 ページ: 496-503
  • DOI: 10.1111/aji.12282.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Takamura M, Izumi G, Nagai M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 巻: 644-648 ページ: 644-648
  • DOI: 10.3109/09513590.2014.911279.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of bone morphogenetic protein 6 in accumulation and regulation of neutrophils in the human ovary. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 22 ページ: 772-777
  • DOI: 10.1177/1933719113518988.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 21 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1177/1933719113503411.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモン(プロゲステロン)の作用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子，廣田泰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 914-915
• [雑誌論文] 着床期子宮におけるプロゲステロンの作用機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰，藤田知子，大須賀穣，藤井知行
  • 雑誌名: 日本生殖免疫学会誌 巻: 29 ページ: 6-11
• [学会発表] 分娩後子宮に存在する老化細胞の除去機構と次回妊娠への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 平岡毅大, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-13 – 2014-12-13
• [学会発表] 黄体ホルモンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] プロゲステロンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第59回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Decidual cellular senescence contributes to preterm delivery. (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 46th International Congress on Pathophysiology of Pregnancy / 35th Japan Society for the Study of Hypertension in Pregnancy.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-200a confers progesterone signaling deficiency making the cervix unfavorable to embryo implantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • 発表場所: New London, USA
  • 年月日: 2014-08-13 – 2014-08-13
  • 招待講演
• [学会発表] 分娩後子宮に存在する老化細胞のクリアランス機構と子宮機能への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 平岡毅大, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 名護
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-02
• [学会発表] マウス妊娠子宮に出現する老化細胞のクリアランス機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-26
• [学会発表] 妊娠成立に関わるプロゲステロン・シグナルの意義とその調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-24
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.inflam.jst.go.jp/research/p_2210hirota/index.html
• [備考]
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/