妊娠成立における低酸素および低酸素応答の生理的意義

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670714
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 低酸素 / 低酸素誘導因子 / 着床 / 転写調節 / 妊娠 / マウスモデル

研究実績の概要

胚が子宮内膜管腔上皮に接着し、トロホブラスト（栄養膜細胞）が子宮内膜間質に浸潤・分化し、子宮内膜における血管新生が活性化され、分化した絨毛外栄養膜細胞と子宮内膜由来の血管内皮細胞によって血管が形成され、子宮からの血液が胎盤・胎児に届くようになると、胎児・胎盤は相対的に高酸素状態になる。着床前のヒト子宮内膜表面は低酸素状態であることが報告されている。低酸素の際の主要な転写調節因子である低酸素誘導因子HIFの着床時の子宮における機能はこれまで不明であったため、本研究では、低酸素であることが正常な着床や胚発育に重要であるという仮説のもと、子宮および胚の低酸素応答の重要性をin vivoの実験系で検討した。着床時のマウス子宮内膜が低酸素であることを低酸素プローブPimonidazoleを用いて確認した。受精卵の近傍の子宮内膜上皮および間質において、着床直前から着床直後にかけての子宮は低酸素であることが明らかとなった。次に子宮特異的HIF1a・HIF2aが欠損したマウス（Hif1a-loxP;Pgr-creおよびHif2a-loxP;Pgr-cre）を作成し妊娠の表現型を検討した。HIF1a欠損マウスでは分娩仔数に変化がなかったが、HIF2a欠損マウスではDay5で着床は認められるものの、Day8で着床部位が小さく、Day12ではすべてのマウスで流産した。HIF2aが子宮内膜間質細胞（脱落膜細胞）に局在していることとあわせると、HIF2aが妊娠初期の子宮内膜の低酸素を調節する機能的に主要なHIFであり、脱落膜形成およびその後の妊娠維持に重要である可能性が示された。本研究により、妊娠時の子宮内膜の低酸素およびHIF2誘導が正常な胚の発育や妊娠に必須であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Application of detergents or high hydrostatic pressure as decellularization processes in uterine tissues and their subsequent effects on in vivo uterine regeneration in murine models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Santoso EG, Yoshida K, Hirota Y, Aizawa M, Yoshino O, Kishida A, Osuga Y, Saito S, Ushida T, Furukawa KS.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e103201
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103201.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 72 ページ: 496-503
  • DOI: 10.1111/aji.12282.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT3 positively regulates the expression of folliculogenesis- and luteinization-related genes and progesterone secretion by manipulating oxidative stress in human luteinized granulosa cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fu H, Wada-Hiraike O, Hirano M, Kawamura Y, Sakurabashi A, Shirane A, Morita Y, Isono W, Oishi H, Koga K, Oda K, Kawana K, Yano T, Kurihara H, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 ページ: 3079-3087
  • DOI: 10.1210/en.2014-1025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Saito-Fujita T, Hirota Y#, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Yamauchi N, Fukayama M, Bartos A, Cha J, Dey SK, Fujii T, Osuga Y. (#, corresponding author)
  • 雑誌名: Mol Endocrinol. 巻: 28 ページ: 1108-1117
  • DOI: 10.1210/me.2014-1097.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptors at the maternal-fetal interface in normal pregnancy and pregnancy complications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Izumi G, Mor G, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 72 ページ: 192-205
  • DOI: 10.1111/aji.12258.
  • 査読あり
• [学会発表] 子宮内膜症のUpdate 病態についての新たな展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 学会等名: 第 24 回臨床内分泌代謝 Update
  • 発表場所: さいたま
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] ART時代の子宮内膜症治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 学会等名: 第17回IVF学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-14
  • 招待講演