卵巣癌細胞の足場非依存性増殖能獲得に伴う化学療法耐性機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670722
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三瀬 裕子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (90725607)
• 研究分担者: 松村 謙臣 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20452336) ; 小西 郁生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90192062)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 足場非依存性増殖 / 卵巣癌 / 化学療法感受性

研究実績の概要

足場非依存性増殖能（anoikis抵抗性）は癌細胞の性質として知られているが、すべての癌細胞がanoikis抵抗性を示すわけではない。今回我々は、軟寒天培地でコロニーを形成しない卵巣癌細胞株OVCA420細胞を用いて、shRNAライブラリーを用いた機能ゲノミクススクリーニングを行った。その結果、ABHD2, ELAC2, CYB5R3の３遺伝子の発現抑制が、OVCA420細胞において、anoikis抵抗性をもたらすことを見出した。それら3遺伝子は、the Cancer Genome Atlasの卵巣高異型度漿液性腺癌(HGSOC)データにおいて、コピー数低下を認める症例が多かった。また、ABHD2は、その発現抑制が卵巣高異型度漿液性腺癌の臨床サンプルにおいて予後不良、化学療法抵抗性と相関していた。また、OVCA420細胞におけるABHD2の発現低下は、リン酸化ERKおよびリン酸化p38の発現上昇をもたらした。一方、SKOV3細胞におけるABHD2の強制発現は、リン酸化ERKおよびリン酸化p38の発現低下とanoikisの亢進をもたらした。さらにOVCA420細胞におけるABHD2の発現低下は、プラチナ抵抗性をもたらした。結論として、我々は卵巣癌において、機能ゲノミクススクリーニングによって、発現の低下がanoikis抵抗性をもたらす遺伝子を探索した。そして、ABHD2の低下は、ERK経路およびp38経路を介してanoikis抵抗性をもたらし、さらにプラチナ抵抗性、卵巣癌の予後不良に関与することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of taxane and platinum sensitivity in ovarian cancer based on gene expression profiles. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Brown JB, Wang Z, Yamaguchi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Mandai M, Yamada R, Konishi I.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 141 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.027.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BMP signaling pathway leads to enhanced proliferation in serous ovarian cancer-a potential therapeutic target. (2016)
  • 著者名/発表者名: Peng J, Yoshioka Y, Mandai M, Matsumura N, Baba T, Yamaguchi K, Hamanishi J, Kharma B, Murakami R, Abiko K, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: 55 ページ: 335-345
  • DOI: 10.1002/mc.22283.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy Induces Programmed Cell Death-Ligand 1 Overexpression via the Nuclear Factor-κB to Foster an Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Peng J, Hamanishi J, Matsumura N, Abiko K, Murat K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75 ページ: 5034-5045
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3098.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic alterations caused by HNF1β expression in ovarian clear cell carcinoma contribute to cell survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Mandai M, Yamaguchi K, Matsumura N, Kharma B, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yoshioka Y, Konishi I.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 26002-26017
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4692.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Baba T, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 28 ページ: 1501-1509
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.101.
  • 査読あり
• [学会発表] Functional genomics screening for anoikis resistance in serous ovarian cancer identifies a novel gene ABHD2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Yamanoi, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Ken Yamaguchi, Yumiko Yoshioka, Jyunzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Masafumi, Koshiyama, Ikuo Konishi
  • 学会等名: 第74回日本学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-15
• [学会発表] 機能ゲノミクススクリーニングによる、卵巣癌のanoikis抵抗性をもたらす因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山ノ井康二、松村謙臣、安彦郁、山口建、吉岡弓子、濱西潤三、馬場長、越山雅文、小西郁生、万代昌紀
  • 学会等名: 第57回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: アイーナいわて県民情報交流センター(盛岡市)
  • 年月日: 2015-08-07 – 2015-08-09
• [学会発表] 卵巣癌細胞のanoikis抵抗性を指標とした機能的ゲノミクススクリーニングにより同定されたABHD2の発現低下は，卵巣癌の化学療法耐性をもたらし予後不良因子となる (2015)
  • 著者名/発表者名: 山ノ井 康二, 松村 謙臣, 安彦 郁, 山口 建, 吉岡 弓子, 濱西 潤三, 馬場 長, 越山 雅文, 小西 郁生
  • 学会等名: 第67回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2015-04-09 – 2015-04-12