cDNAライブラリーを用いた卵巣癌における新規免疫抑制因子の探索と治療応用

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26670723
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 濱西 潤三 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80378736)
• 研究分担者: 小西 郁生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90192062) ; 松村 謙臣 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20452336) ; 安彦 郁 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20508246)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん免疫逃避機構 / 卵巣癌 / 免疫ゲノミクス

研究実績の概要

本研究では、卵巣癌が宿主免疫から逃避する際に変化する未知の遺伝子や遺伝子群を免疫学的な機能ゲノミクス解析を用いて探索し、その進展に関わる因子を解明するとともに、従来の抗がん治療とは全く異なった視点から、新しい治療戦略を開発することを目的としている。
これまでに、発癌遺伝子や発癌抑制遺伝子の変異を導入したマウス卵巣癌細胞株およびマウス卵巣癌腹膜播種モデルを用いて、卵巣癌が発生する際に宿主免疫から逃避する際に変化する遺伝子を網羅的に解析し、そのなかでも特に免疫（抑制）に関わる遺伝子や遺伝子群を抽出し、その意義を調べている。
さらに、さらに、仮想抗原OVAを発現するマウス卵巣癌細胞株を作成し、OVA抗原を認識するT細胞をもつOT-1マウスへの繰り返し投与による免疫抵抗性（免疫逃避能）獲得能を有する細胞株を樹立する実験を開始している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在、遺伝子改変卵巣癌細胞株を用いて発癌に伴って生じる免疫抵抗性獲得における免疫因子の探索に向けて、予定通りにin vitro実験が進められている。現在進行中のin vivoでの免疫抵抗性獲得細胞株を今年度中に早急に樹立することができれば、スクリーニング作業へ進むことができるため、今後のおおよそ目的の達成が可能と考えられるため。

今後の研究の推進方策

昨年度に引き続いて、免疫抵抗性のマウス卵巣癌細胞株を樹立と未知の免疫抑制因子を同定するとともに、in vivoでの免疫抵抗性獲得細胞株作成し、発現ライブラリーを用いたスクリーニングによって、新規の免疫抑制因子を探索して行く予定である。

次年度使用額が生じた理由

現在実験進行中のin vivo免疫抵抗性細胞株樹立と、遺伝子スクリーニングが、前段階の実験進捗が延期しているため、その周辺の試薬、マウス等の購入含め次年度へ一部研究費を繰り越した。

次年度使用額の使用計画

今後、実験の進捗に応じて、マウスや、in vivo免疫抵抗性細胞株樹立作成準備およびスクリーニング等に用いる周辺の試薬やマウス購入等に活用する予定。

研究成果

• [雑誌論文] IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Baba T, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.101
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The BMP signaling pathway leads to enhanced proliferation in serous ovarian cancer-a potential therapeutic target. (2015)
  • 著者名/発表者名: Peng J, Yoshioka Y, Mandai M, Matsumura N, Baba T, Yamaguchi K, Hamanishi J, Kharma B, Murakami R, Abiko K, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1002/mc.22283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion of uterine cervical squamous cell carcinoma cells is facilitated by locoregional interaction with cancer-associated fibroblasts via activating transforming growth factor-beta. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagura M, Matsumura N, Baba T, Murakami R, Kharma B, Hamanishi J, Yamaguchi K, Abiko K, Koshiyama M, Mandai M, Murata T, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 136 ページ: 104-111
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.11.075.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 話題の疾患と治療 免疫チェックポイントPD-1経路を標的とするがん治療への臨床応用(解説) (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*, 万代 昌紀, 小西 郁生
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 44 ページ: 387-389
• [雑誌論文] 1.Clinical approaches to treating papillary squamous cell carcinoma of the uterine cervix. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagura M, Koshiyama M, Matsumura N, Kido A, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Mikami Y, Konishi I.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-784
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2.STAT1 Drives Tumor Progression in Serous Papillary Endometrial Cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kharma B, Baba T, Matsumura N, Kang HS, Hamanishi J, Murakami R, McConechy MM, Leung S, Yamaguchi K, Hosoe Y, Yoshioka Y, Murphy SK, Mandai M, Hunstman DG, Konishi I.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 651965-30
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0847
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3.Menstrual cyclic change of metastin/GPR54 in endometrium. (2014)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Kang HS, Hosoe Y, Kharma B, Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Koshiyama M, Mandai M, Murphy SK, Konishi I.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【がん免疫療法の進歩】 Immune-checkpoint阻害によるがん免疫療法(解説/特集) (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*
  • 雑誌名: 細胞 巻: 46 ページ: 405-408
• [雑誌論文] 難治性卵巣癌の克服を目指して 化学療法抵抗性卵巣癌の局所免疫の解析に基づいた、がん免疫逃避を標的とした新規治療戦略（第53回日本産科婦人科学会 学術集会 シンポジウム腫瘍） (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三*
  • 雑誌名: 日本産科婦人科学会雑誌 巻: 66 ページ: 2777-2791
• [雑誌論文] 【がん免疫抑制・免疫疲弊と新規治療】 免疫チェックポイントPD-1/PD-L1経路を標的とする新しいがん治療(解説/特集) (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*, 小西 郁生
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 41 ページ: 1071-1076
• [雑誌論文] 免疫学的視点から見た卵巣癌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*
  • 雑誌名: 産婦人科の進歩 巻: 66 ページ: 177-181
• [雑誌論文] 卵巣癌のMolecular Medicine 遺伝子発現解析に基づく卵巣癌の薬剤選択を目指して(解説) (2014)
  • 著者名/発表者名: 松村 謙臣, 村上 隆介, 山ノ井 康二, 山村 省吾, 山口 建, 濱西 潤三, 吉岡 弓子, 馬場 長, 森 誠一, 小西 郁生, 万代 昌紀
  • 雑誌名: 日本婦人科腫瘍学会雑誌 巻: 32 ページ: 203-210
• [学会発表] Efficacy and safety of anti-PD-1 antibody (Nivolumab: BMS-936558, ONO-4538) in patients with platinum-resistant ovarian cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanishi, Masaki Mandai*, Takafumi Ikeda, Manabu Minami, Atsushi Kawaguchi, , Masashi Kanai, Yukiko Mori, Shigemi Matsumoto, Toshinori Murayama, Shunsuke Chikuma, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Akihiko Ueda, Satoshi Morita, Masayuki Yokode, Akira Shimizu, Tasuku Honjo, Ikuo Konishi
  • 学会等名: The 50th Annual meeting of American Society of Clinical Oncology (ASCO) Clinical Science Symposium
  • 発表場所: Chicago USA.
  • 年月日: 2015-06-01 – 2015-06-01
• [学会発表] “<Scientific Plenary> Durable anti-tumor response of Nivolumab (anti-PD-1 antibody) for platinum-resistant ovarian cancer; phase II clinical trial” (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Konishi I
  • 学会等名: Annual Meeting on Woman’s Cancer.
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2015-03-31 – 2015-03-31
• [学会発表] 「文部科学省 橋渡し研究加速ネットワーク～抗PD-1抗体（Nivolumab）を用いたプラチナ抵抗性再発・進行卵巣癌に対する治療効果と安全性の評価～」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱西潤三、清水章, 池田隆文
  • 学会等名: 文部科学省・厚生労働省 革新的医療技術創出拠点プロジェクト 「医療イノベーション創出ネットワークの現状と展望―新しいフェーズに入ったアカデミアのシーズ開発」平成26年度成果報告会
  • 発表場所: 東京 コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-05
• [学会発表] 「府民公開講座 京都府内の専門医によるがん診療の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: 府民公開講座
  • 発表場所: 京都府立医科大学図書館ホール
  • 年月日: 2015-02-22 – 2015-02-22
  • 招待講演
• [学会発表] 「抗PD-1抗体（Nivolumab）を用いたあたらしいがん治療」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: The 10th Kyoto Hematology Forum 招待講演 ミニレクチャー
  • 発表場所: ウェスティン都ホテル京都
  • 年月日: 2015-02-21 – 2015-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] 「卵巣癌に対する抗PD-1抗体を用いた医師主導第II相治験」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 第3回 トランスレーショナルリサーチシンポジウム「がん免疫療法の最前線」
  • 発表場所: 慶応義塾大学
  • 年月日: 2015-02-14 – 2015-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] Immunotherapy with anti-PD-1 antibody (Nivolumab) is promising: Phase II trial for platinum-resistant ovarian cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanishi, Masaki Mandai, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Jin Peng, Naoki Horikawa, Kumuruz Murat, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Ikuo Konishi
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会 The 43rd JSI Workshop
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-11
• [学会発表] 免疫チェックポイントPD-1経路を標的とした 新しいがん治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: 第11回 がんワクチン療法研究会学術集会 特別講演
  • 発表場所: 東京女子医大
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] A Phase II Clinical Trial of Immunotherapy with Anti-PD-1 Antibody (Nivolumab) in Advanced/Relapsed, Platinum-resistant Ovarian Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanishi, Masaki Mandai, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Jin Peng, Naoki Horikawa, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Ikuo Konishi
  • 学会等名: 15th Biennial Meeting of The International Gynecological Cancer Society
  • 発表場所: Melbourne Australia
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [学会発表] 市民公開講座『がんへの挑戦～京都大学の取組み～』世界が注目！ (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱西潤三
  • 学会等名: 市民公開講座 京都大学臨床研究総合センター（iACT）
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] Immune checkpoint PD-1 signal: the metastatic promotion of ovarian cancer and the target of new treatment strategy (2014)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanishi, Masaki Mandai, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Jin Peng, Naoki Horikawa, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Ikuo Konishi
  • 学会等名: The 73rd JCA Symposia（第73回日本癌学会学術集会 シンポジウム）
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-27 – 2014-09-27
• [学会発表] がん治療のパラダイムシフト ～抗PD-1抗体（Nivolumab）を用いた卵巣癌への挑戦～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 平成26年度 一土会講演会 特別講演
  • 発表場所: ホテルアソシア静岡
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-03
  • 招待講演
• [学会発表] 抗PD-1抗体（Nivolumab）を用いた卵巣癌に対する第II相医師主導治験 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三、万代昌紀、池田隆文、南 学、森由紀子、松本繁巳、竹馬俊介、村山 敏典、松村謙臣、安彦郁、山口建、植田彰彦、森田智視、清水章、本庶佑、小西郁生
  • 学会等名: 第52回 日本癌治療学会学術集会 最優秀演題賞受賞講演
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-29
• [学会発表] 化学療法抵抗性卵巣癌の局所免疫の解析に基づいたがん免疫逃避を標的とした新規治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: 第66回 日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム：腫瘍 難治性卵巣癌の克服を目指して
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2014-04-19 – 2014-04-19
• [備考] 京都大学医学部附属病院 産科婦人科
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~obgy/