cDNAライブラリーを用いた卵巣癌における新規免疫抑制因子の探索と治療応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670723
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 濱西 潤三 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80378736)
• 研究分担者: 小西 郁生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90192062) ; 松村 謙臣 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20452336) ; 安彦 郁 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20508246)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん免疫逃避機構 / 卵巣癌 / 免疫ゲノミクス

研究実績の概要

本研究では、卵巣癌が宿主免疫から逃避する際に変化する未知の遺伝子や遺伝子群を免疫学的な機能ゲノミクス解析を用いて探索し、その進展に関わる因子を解明するとともに、従来の抗がん治療とは全く異なった視点から、新しい治療戦略を開発することを目的として研究を以下のように進めた。

まず、複数の発癌遺伝子や発癌抑制遺伝子の変異を組み合わせて組み替えたマウス卵巣癌細胞株およびマウス卵巣癌腹膜播種モデルを用いて、卵巣癌が発生する際に宿主免疫から逃避する際に変化する遺伝子を網羅的に解析し、そのなかでも特に免疫（抑制）に関わる遺伝子や遺伝子群を抽出した。そのなかでアノテーションの不明な遺伝子を除く複数個の遺伝子を抽出できた。さらに、仮想抗原を発現するマウス卵巣癌細胞株を作成し同抗原を認識するT細胞をもつマウスへの繰り返し投与による免疫抵抗性（免疫逃避能）獲得能を有する細胞株を樹立する実験を行いの免疫抵抗性獲得細胞株を作成したが、上記で得られた遺伝子と一致するものがなかったため、それぞれ抽出された複数の遺伝子について機能を調べ、免疫に関わる遺伝子を同定しそれぞれの発現を抽出した。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of a Novel Histopathological Classification of High-Grade Serous Ovarian Carcinoma Correlated with Prognostically Distinct Gene Expression Subtypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Mandai M, Yoshihara K, Tanabe H, Nakai H, Yamanoi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Yamaguchi K, Baba T, Koshiyama M, Enomoto T, Okamoto A, Murphy SK, Mori S, Mikami Y, Minamiguchi S, Konishi I.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 未 ページ: 未
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-PD-L1/PD-1 immune therapies in ovarian cancer: basic mechanism and future clinical application. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mandai M, Hamanishi J, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 未 ページ: 未
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 未 ページ: 未
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy induces Programmed death-ligand 1 overexpression via the Nuclear Factor-κB to foster an immunosuppressive tumor microenvironment in ovarian cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Peng J, Hamanishi J, Matsumura N, Abiko K, Murat K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Hosoe Y, Murphy KS, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 未 ページ: 5034-45
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic profile predicts the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Horikawa N, Baba T, Matsumura N, Murakami R, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Koshiyama M, Yoshioka Y, Konishi I.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 15 ページ: 739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, Minami M, Kawaguchi A, Murayama T, Kanai M, Mori Y, Matsumoto S, Chikuma S, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Ueda A, Hosoe Y, Morita S, Yokode M, Shimizu A, Honjo T, Konishi I.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 33 ページ: 4015-4022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic alterations caused by HNF1β expression in ovarian clear cell carcinoma contribute to cell survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Mandai M, Baba T, Hamanishi J, Yoshioka Y, Matsumura N, Konishi I.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 6 ページ: 26002-26017
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【最新 がん免疫療法 抗PD-1抗体、CAR-T細胞療法から、Neoantigenを標的としたがん制御機構まで】 免疫チェックポイントの基礎とがん免疫療法への開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三, 万代 昌紀, 小西 郁生
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 33 ページ: 2193-2200
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【新たな時代を迎えたがん免疫療法】 免疫チェックポイント阻害療法の現状と展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三, 万代 昌紀, 小西 郁生
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 41 ページ: 287-290
• [雑誌論文] 【女性がん医療の最前線】卵巣癌治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三, 万代昌紀, 松村謙臣, 小西郁生
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 16 ページ: 28-32
• [学会発表] Use of Immunotherapy in platinum-resistant ovarian cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanshi
  • 学会等名: Asian Oncology Summit 2016. AOS Session: Immunotherapy
  • 発表場所: ウエスティン都ホテル
  • 年月日: 2016-03-03 – 2016-03-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Evaluating the Potential of Immune Checkpoint Inhibitors in Ovarian Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanshi
  • 学会等名: ESMO Asia 2015. Expert Panel (Invited Oral)
  • 発表場所: Suntec City.Singapore
  • 年月日: 2015-12-18 – 2015-12-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immunotherapy for gynecological cancers: Challenges and opportunities (2015)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanshi
  • 学会等名: ESMO Asia 2015. Precision medicine and developmental therapeutics in gynaecologic oncology (Special Symposium)
  • 発表場所: Suntec City.Singapore
  • 年月日: 2015-12-18 – 2015-12-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical impact of anti-PD-1 antibody (Nivolumab) for platinum-resistant ovarian cancer; Investigator initiated phase II clinical trial (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Yamaguchi K, Baba T, Konishi I
  • 学会等名: The 4th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (Oral presentation)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-11-13 – 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 卵巣癌の微小免疫環境解析と抗PD-1抗体療法の展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三、万代 昌紀、松村 謙臣、安彦 郁、村上 隆介、馬場 長、山口 建、小西郁生
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会 臓器別シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Chemoimmunotherapy with PD-1 blockade and paclitaxel induce a potent antitumor immunity in ovarian cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Peng J, Matsumura N. Abiko K, , Baba T, Yamaguchi K, Hosoe Y, Konishi I, Mandai M
  • 学会等名: Advances in Ovarian Cancer Research: Exploiting Vulnerabilities
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Survival and Durable Tumor Remission for platinum-resistant Ovarian Cancer receiving Nivolumab (anti-PD-1 antibody). (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N. Abiko K, Peng J, Horikawa N, Baba T, Yamaguchi K, Hosoe Y, Konishi I.
  • 学会等名: The 74rd Annual Meeting of Japan Cancer Association, International Session
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Durable Tumor Remission in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer Receiving Nivolumab (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, Minami M, Kawaguchi A, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Ueda A, Hosoe Y, Morita S, Shimizu A, Honjo T, Konishi I.
  • 学会等名: The 51th Annual meeting of American Society of Clinical Oncology (ASCO)
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 2015-05-30 – 2015-05-30
  • 国際学会
• [学会発表] 「抗PD 1 抗体（Nivolumab）を用いた卵巣癌に対する第II 相医師主導治験」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三、万代昌紀、松村謙臣、安彦郁、馬場長、山口建、植田彰彦、小西郁生
  • 学会等名: 第67回 日本産科婦人科学会学術集会 （優秀演題賞受賞講演）
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-10
  • 招待講演