女性生殖器に特有の再生メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26670733
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 宮戸 健二 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 細胞医療研究部, 室長 (60324844)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 子宮内膜 / 再構築 / CD9 / エクソソーム / マイクロエクソソーム

研究実績の概要

生殖機能を維持するためには、配偶子形成だけでなく、周期的な子宮内膜の再構築が必須である。そのメカニズムは内分泌系によって調節されるが未解明の部分が多い。我々が着目したのはエクソソームと呼ばれる細胞間の膜輸送に関わる膜構造体で、しかも通常の2重脂質層が明瞭なベシクル型ではなく、我々の研究から明らかになったマイクロエクソソームである。申請者が行った研究から、膜４回貫通型蛋白質CD9が雌の生殖機能、特に卵と精子の膜融合過程に必須であることを見出した。さらに、CD9は卵型エクソソーム（マイクロエクソソーム）の構成成分として卵から放出されることも明らかにした。マイクロエクソソーム従来の細胞間の物質輸送に関わるエクソソームとは構造が全く異なる。すなわち、マイクロエクソソームでは明瞭な２重脂質層が形成されず、小さなユニットが集合した形態を呈している。さらにその後の研究から、マイクロエクソソームは、子宮内膜上皮からも分泌され、子宮内膜の周期的な再構築に関与するという新たな知見が得られた。我々の結果と従来の知見を総合して考えると、エクソソームの分泌経路には２種類あることが推測される。一方は従来型のエクソソームであり、もう一方はマイクロエクソソームである。マイクロエクソソームはエンドソーム系ではなく、細胞膜が陥入して特定の脂質を細胞膜近辺に集積させ、その後、細胞外に放出されることが透過型電子顕微鏡による観察から推測された。子宮内膜では、VEGF-Aが取り込まれ、子宮内腔に放出されると考えられた。本研究では、マイクロエクソソームを介した女性生殖器官における組織再構築の分子メカニズムを解明し、子宮内膜を修復および再構築させる治療方法を開発することを目標とした。

研究成果

• [雑誌論文] Birth weights and Down syndrome in neonates delivered after frozen-thawed embryo transfer: Six-year study (2007-2012) on the national assisted reproduction registry data in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamatoya K, Saito K, Saito T, Kang W, Nakamura A, Miyado M, Kawano N, Miyamoto Y, Umezawa A, Miyado K, Saito H.
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/rmb2.12033
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosomes versus microexosomes: Shared components but distinct functions (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado K, Kang W, Yamatoya K, Hanai M, Nakamura A, Mori T, Miyado M, Kawano N
  • 雑誌名: J Plant Res 巻: 130 ページ: 479-483
  • DOI: 10.1007/s10265-017-0907-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Complementary critical functions of Zfy1 and Zfy2 in mouse spermatogenesis and reproduction (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakasuji T, Ogonuki N, Chiba T, Kato T, Shiozawa K, Yamatoya K, Tanaka H, Kondo T, Miyado K, Miyasaka N, Kubota T, Ogura A, Asahara H
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 13 ページ: e1006578
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression patterns of Fgf8 and Shh in the developing external genitalia of Suncus murinus (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Miyado K, Nakamura A, Fukami M, Yamada G, Oda SI
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 153 ページ: 187-195
  • DOI: 10.1530/REP-16-0231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased incidence of post-term delivery and Cesarean section after frozen-thawed embryo transfer during a hormone replacement cycle (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Miyado K, Yamatoya K, Kuwahara A, Inoue E, Miyado M, Fukami M, Ishikawa T, Saito T, Kubota T, Saito H
  • 雑誌名: J Assist Reprod Genet 巻: 34 ページ: 465-470
  • DOI: 10.1007/s10815-017-0869-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The p.R92W variant of NR5A1/Nr5a1 induces testicular development of 46,XX gonads in humans, but not in mice: phenotypic comparison of human patients and mutation-induced mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Inui M, Igarashi M, Katoh-Fukui Y, Takasawa K, Hakoda A, Kanno J, Kashimada K, Miyado K, Tamano M, Ogata T, Takada S, Fukami M
  • 雑誌名: Biol Sex Differ 巻: 7 ページ: 56
  • DOI: 10.1186/s13293-016-0114-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of tetraspanin CD9 in osteoarthritis using three different mouse models (2016)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi N, Ishitobi H, Miyaki S, Miyado K, Adachi N, Ochi M
  • 雑誌名: Biomed Res 巻: 37 ページ: 283-291
  • DOI: org/10.2220/biomedres.37.283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seminal vesicle proteins SVS3 and SVS4 facilitate SVS2 effect on sperm capacitation (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki N, Yoshida K, Kawano N, Woodin K, Miyado K, Yoshida M
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 152 ページ: 313-321
  • DOI: 10.1530/REP-15-0551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of seminal plasma on sperm migration in the female reproductive tract (2016)
  • 著者名/発表者名: Kang W, Kawano N, Yamatoya K, Yoshida M, Yoshida K, Miyado K
  • 雑誌名: J Reprod Eng 巻: 18 ページ: 1-19
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 卵に対する細胞障害性因子の同定と対処法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮戸健二
  • 学会等名: 第34回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2016-09-15
  • 招待講演