研究課題
本研究は、申請者がこれまでに見出した新たなヒストン修飾変化に対する生物学的意義を解明し、その修飾が形成される分子機構、更にモデルとして用いている血管内皮細胞の機能的意義を明らかにするものである。申請者はこれまでに、ヒト血管内皮細胞を用いて網羅的な遺伝子発現解析マイクロアレイや、網羅的なエピゲノム修飾解析ChIP-seqなどから、血管内皮細胞活性化に寄与する重要な転写因子、ヒストン修飾を報告してきた。そこで、本研究では内皮細胞にとって最も重要なシグナルであるVEGF (Vascular Endothelial Cell Growth Factor）に着目し、VEGF添加後非常に早いタイミングで誘導される転写因子のヒストン修飾解析を行った。平成26年度ー27年度の研究において、VEGF刺激後0分、15分、60分のRNA-seq, ChIP-seqなどの解析を行い、血管新生に重要な転写因子に特徴的なヒストン修飾が存在することを明らかにしていた。そこで、平成28年度は、それらヒストン修飾変化を可能にする複合体を同定するために、各種ヒストン修飾酵素複合体のノックダウン実験を行い、影響を受ける遺伝子発現解析を行った。その結果、H3K4me3、H3K27me3、H2AK119Ubなどに特徴的な変化が見られ、それらの修飾酵素を阻害することで血管新生も阻害できることが分かった。この3年間で明らかにした血管新生に重要な転写因子の新たな遺伝子発現制御機構は、特に固形腫瘍内血管新生に応用することの出来る知見であり、実際にマウスモデルで、見出した修飾酵素を阻害することで腫瘍が小さくなる知見が得られつつある。本研究の成果は基礎医学的な側面のみならず、将来の抗がん剤創薬候補として非常に有益なものである。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nucleic Acids Research
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10.1093/nar/gkx159
http://www.ric.u-tokyo.ac.jp/res/res20170328.htm
