研究課題
我々ヒトをはじめとした多くの生物は、精子や卵子といった配偶子に両親の染色体を正確に半分ずつ分配し、それらを受精により合わせることで遺伝情報を子供へと伝える。配偶子を作る減数分裂過程では、両親由来の各染色体は”組換え”と呼ばれる反応を介して互いの情報を混ぜ合わせると同時に互いに対を作ることで、たくさんある染色体の中で分配する組み合わせを間違えないようにする仕組みが用いられている。ヒトではこの過程に異変が生じるとダウン症や不妊につながると考えられている。しかしこの組換え反応がどうやって開始されるのか、その機構は長い間不明のままであった。我々の以前の解析から、進化的に保存されたリン酸化酵素であるカゼインキナーゼが減数分裂期組換えに必要であることを見いだしていた。そこで、分裂酵母をモデルとしてカゼインキナーゼが減数分裂期組換えに果たす役割の解析を通じて、減数分裂期組換えの開始に関わる機構の解析を行った。その結果、染色体上に点在し染色体同士をつなぎ合わせる機能をもつコヒーシン複合体がカゼインキナーゼによってリン酸化されることを目印に、減数分裂組換えの開始に必須な様々な因子群が染色体上へと連続的に集まってくる結果、組換え反応が開始されるという機構を明らかにした。この機構が失われると、減数分裂期組換えの著しい低下と共に、その後の染色体分配と配偶子形成も異常になることが明らかになった。コヒーシン複合体やカゼインキナーゼはヒトにも相同な因子が存在することから、今回明らかになった知見は、将来的に不妊治療の進展に寄与することが期待される。
2: おおむね順調に進展している
減数分裂期では、体細胞分裂期とは異なり相同染色体間で生じる組換え(キアズマ)とコヒーシン複合体による姉妹染色分体の接着を介して相同染色体ペアが物理的に結合する。さらに、体細胞分裂期で姉妹動原体は互いに離れて存在するが、減数第一分裂期ではコヒーシン複合体の機能により融合される。組換えと姉妹動原体の融合が協調的に機能する結果、減数第一分裂期では姉妹染色分体ではなく相同染色体が両極へと分配される還元分配が起きる。この還元分配の制御機構を明らかにするのが本研究の目的であり、組換え反応については、カゼインキナーゼ(CK1)の解析を通じてその開始に関する分子機構が明らかになり、著しい研究の進展があったと言える。また、当初解析の予定であったCK1とAurora Bとの機能的相関についても幾分かの研究の進展が見られる。しかし、姉妹動原体の融合を促進する分子機構に関しては解析が進んでいないので、今後の課題である。
1）減数分裂期組換え反応の制御機構に関して。我々は分裂酵母のAurora B複合体が減数分裂期組換え反応にも機能を果たす可能性に加え、カゼインキナーゼ(CK1)がAurora B複合体の機能を減数分裂期特異的に制御する可能性も見いだしている。また、Aurora B複合体の構成因子であるPic1 (INCENP)、Bir1 (Survivin)、Nbl1 (Borealin)がCK1によってin vitroで強くリン酸化を受けることも判明している。よって、これらCK1によるリン酸化の意義を、Aurora Bの機能制御、特に活性化や局在化の観点から解析を行う予定である。また、Aurora Bによる減数分裂期組換え反応を制御する可能性を追求する目的で、Rec8コヒーシンをはじめとした既知の組換え制御因子についてAurora Bによるin vitroでのリン酸化スクリーニングを行いリン酸化基質の単離を試みる予定である。2）姉妹動原体の融合を促進する分子機構に関して。分裂酵母の減数第一分裂期における姉妹動原体の融合に必要な因子として同定されたMoa1は、Plo1(Polo like kinaseのホモログ)と共に動原体に集積している。また、姉妹動原体の融合にはRec8コヒーシン複合体による姉妹セントロメアDNA領域の接着が必須である。加えて、姉妹動原体の融合にはMoa1によって動原体へと局在化したPlo1のリン酸化活性が必要かつ十分であることも示されている。よって、Plo1によるリン酸化を受けることで、Rec8コヒーシン複合体が姉妹セントロメアDNA領域での接着を確立および維持できるといった機構の存在を想定し、その標的残基の同定を試みる予定である。
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Nature
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http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/pressrelease150126.html
