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CYLD発現消失と癌患者の生命予後悪化要因を解明し、CYLDの観点から難治癌の治療戦略開発に新たな道を切り開くべく、本研究期間内では、継続して以下の3つのサブテーマを実施した。
【1】腫瘍組織におけるCYLD発現消失の原因究明：これまでの研究成果から、腫瘍組織における低酸素環境がCYLDの発現低下の要因となりうることが明らかにされていたが、低酸素環境のみならず腫瘍微小環境（炎症細胞の浸潤、炎症性サイトカインの発現上昇）とそれに伴う細胞内シグナルの活性化などの複合的要因が、CYLD発現喪失に密接に関与していることが明らかとなった。
【2】CYLD消失に伴う腫瘍悪性化に関与する細胞シグナルの同定：これまで明らかになっていたTGFβシグナルの過剰活性化（CYLD発現低下に伴うTGF受容体の安定化による）に加え、腫瘍細胞の抗アポトーシス作用に関与する細胞内シグナル（MAPKシグナルなど）が口腔扁平上皮癌の悪性化（薬剤耐性化、遊走能・浸潤能亢進）に関与している可能性が示された。
【3】抗癌剤の薬剤感受性を左右するCYLDの新規標的分子の同定：CYLD発現低下による抗癌剤耐性の獲得には、薬剤トランスポーター変動の影響による抗癌剤の細胞内蓄積量の低下に加え、抗アポトーシス関連分子が関与していることが明らかとなった。さらに、各種抗癌剤を用いた感受性試験を実施したところ、従来より使用されていた”細胞障害性”抗癌剤に対しては耐性傾向を示し、分子標的薬の中には逆に感受性が上昇するものが存在することが明らかとなった。
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