研究課題
本研究では、異所性骨化症などの異常な石灰化にかかわる破骨細胞あるいは骨芽細胞を標的とした創薬に取り組む。一昨年、破骨細胞の分化制御を可能にする新たな創薬標的を同定した(Nature Med. 2015)。即ち、破骨細胞の新たな分化制御因子としてDNAメチル基転移酵素Dnmt3aが重要な働きをもつことを見出した。さらに、新たに探索した当該遺伝子の阻害剤を用いることで、破骨細胞形成を生体レベルで抑制でき、実際に骨粗鬆症を呈するモデルマウスの病態を治療できることを実証した。そこで、本研究では、異所性骨代謝に対する破骨細胞を標的としたエピゲノム創薬の有効性について検証する。本年度は、昨年に確立した異所性の骨破壊を呈する真珠腫誘導性骨破壊モデルマウスの治療実験を試みた。本病態モデルでは、耳介由来の線維芽細胞と角化細胞を移植することで、真珠種様腫瘤を誘導することができ、さらに本腫瘤によって破骨細胞を介した骨破壊が生じる。そこで、Dnmt3aの新規阻害剤を用いることで、真珠種様腫瘤に伴う破骨細胞を介した骨破壊の治療効果を検証した。この真珠腫誘導性骨破壊モデルマウスに対して化合物を処理した結果、破骨細胞の形成を有意に抑えることが明らかとなった。本成果によって、真珠腫誘導性骨破壊に対してエピゲノム創薬の有効性が実証された。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Molecular and Cellular Biology
巻: 36 ページ: 1610-20
10.1128/MCB.01028-15
