| 研究課題/領域番号 |
26713026
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
古澤 之裕 慶應義塾大学, 薬学部, 助教 (80632306)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | エピジェネティクス / HDAC / 制御性T細胞 / IBD |
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| 研究実績の概要 |
HDACには11種類のアイソザイムが存在し、その構造からクラスI、IIa、IIb、III、IVに分類される。酪酸はこれまでクラスIおよびクラスIIaに対し阻害作用を示すことが報告されている。一方で、HDACアイソザイムリコンビナントタンパクを用いたさらに詳細な阻害活性試験を行った結果、酪酸はクラスIおよびクラスIIaの中でも、特にクラスIに属する特定のHDACアイソザイムに対して選択的阻害活性を示すデータが得られた。そこで、種々のHDACアイソザイムに対する選択的阻害剤を用いてTreg誘導実験を行った。HDACアイソザイムの中には細胞毒性を示して評価できないものがあったが、選択的阻害剤の中には細胞毒性を示さずに、Tregのマスター転写因子であるFoxp3を誘導する作用があることがわかった。Foxp3誘導を示す選択的阻害剤のHDAC阻害スペクトルは、リコンビナントタンパクを用いた阻害試験の結果と類似しており、酪酸が特定のHDACアイソザイムを阻害する事でTreg誘導活性を示したと推測される。一方、興味深い事に、酪酸が活性を阻害しないHDACアイソザイムに対して阻害作用をもつ2つの化合物については、むしろFoxp3誘導を減少させる事がわかった。以上の結果より、HDACアイソザイムにはFoxp3発現を誘導するものと阻害するものとがあり、酪酸はFoxp3発現を阻害するHDACアイソザイムを選択的に抑制する事でTreg誘導活性を示すものと推測される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度は、無細胞系の実験と選択的阻害剤を用いた細胞系の実験により、当初の目的であるTreg誘導に関与するHDACの絞り込みを行う事ができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度はTreg誘導に関与するHDACの更なる絞り込みを、他の阻害剤と遺伝子操作を組み合わせる事で行っていく予定である。
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