アディポネクチン受容体シグナルの運動模倣効果メカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26713032
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩部 真人 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30557236)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 糖尿病 / シグナル伝達 / アディポネクチン

研究実績の概要

わが国で死因の上位を占める心血管疾患の主要な原因であるメタボリックシンドローム・2型糖尿病激増の主因が肥満に伴うアディポネクチン/AdipoRシグナルの作用低下であることを明らかにしてきた。また、骨格筋において、アディポネクチン/AdipoR1がカルシウムシグナル、AMPK/SIRT1を介し、ミトコンドリア機能を制御し、運動と同じような効果を示すことを明らかにした。さらにごく最近、遂に世界初・日本発のAdipoR活性化低分子化合物の取得に成功し運動模倣薬の開発に道を切り開いた。本研究課題では、それらの成果をさらに発展させ、骨格筋におけるアディポネクチン／AdipoR1経路の運動模倣シグナルの全容解明を目的とした。(1)アディポネクチン/AdipoR1の細胞内カルシウム濃度上昇メカニズムの解明：前年度同定した遺伝子群の中におけるカルシウムチャネル関連遺伝子の有無について検討した。アディポネクチンによるAdipoR1を介した細胞内カルシウム濃度増加に関与する最小コンポーネントの同定を進め、肥満・2型糖尿病モデルマウスを用いて、それらコンポーネントの病態生理学的意義について検証した。(2)アディポネクチン/AdipoR1のAMPK/SIRT1活性化メカニズムの解明：アディポネクチンがAdipoR1を介して、細胞内AMP濃度、及び細胞内NAD+濃度を増加させている状態において、細胞内の代謝産物がどのような変化を示しているか、メタボローム解析を行った。(3)運動シグナルとAdipoR1運動模倣シグナルの比較解析：前年度の結果を基に「運動療法を行った高脂肪食負荷マウス」と「運動療法を行っていない高脂肪食負荷骨格筋特異的AdipoR1過剰発現マウス」、さらには「AdipoR活性化低分子化合物を投与した高脂肪食負荷マウス」の骨格筋を用い、網羅的に遺伝子発現解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請時、予定していた研究項目（（１）アディポネクチン/AdipoR1の細胞内Ca2+濃度上昇メカニズムの解明（２）アディポネクチン/AdipoR1のAMPK/SIRT1活性化メカニズムの解明（３）運動シグナルとAdipoR1運動模倣シグナルの比較解析）、全ての研究項目について、それぞれ平成27年度に予定していた計画内容について、当初の計画通り進展している。

今後の研究の推進方策

平成27年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに一部の研究計画については、当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、実験の精度の向上とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Adiponectin/adiponectin receptor in disease and aging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwabu M, Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: npj Aging and Mechanisms of Disease 巻: 1 ページ: 15013
  • DOI: doi:10.1038/npjamd.2015.13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Perspective of Small-Molecule AdipoR Agonist for Type 2 Diabetes and Short Life in Obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada-Iwabu M, Iwabu M, Ueki K, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Metab. J. 巻: 39 ページ: 363-372
  • DOI: doi: 10.4093/dmj.2015.39.5.363
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structures of the human adiponectin receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Nakamura Y, Hosaka T, Motoyama K, Ikeda M, Wakiyama M, Terada T, Ohsawa N, Hato M, Ogasawara S, Hino T, Murata T, Iwata S, Hirata K, Kawano Y, Yamamoto M, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Yamauchi T, Kadowaki T and Yokoyama S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 520 ページ: 312-316
  • DOI: doi: 10.1038/nature14301
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)α Agonist and PPARγ Antagonist, Z-551, Ameliorates High-fat Diet-induced Obesity and Metabolic Disorders in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiomi Y, Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Nakayama R, Orikawa Y, Yoshioka Y, Tanaka K, Ueki K and Kadowaki T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 14567-14581
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M114.622191
  • 査読あり
• [学会発表] アディポネクチン受容体シグナル伝達機構の解明と創薬への展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: 第9回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム 生命医用工学の新展開（４）
  • 発表場所: 岡山大学工学部6号館（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2016-03-10
  • 招待講演
• [学会発表] 構造から解明されるアディポネクチン受容体の新たな機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: 2nd Cardiovascular Diabetes Network Meeting
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-26
  • 招待講演
• [学会発表] 新規糖尿病治療薬の開発に向けた取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: 22世紀医療センターセミナー
  • 発表場所: 東京大学医学部附属病院（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-18
• [学会発表] 糖尿病学の新たな展開と可能性－だから実験はおもしろい－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: Science Harmony Vol.1
  • 発表場所: 丸の内ホール＆コンファレンススクエア （東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Novel Intracellular Signal Transduction Pathways Activated by AdipoRs and Development of Medicine with Improvement in Health and Lifespan Like Exercise (2015)
  • 著者名/発表者名: MASATO IWABU, TOSHIMASA YAMAUCHI, MIKI IWABU, TAKASHI KADOWAKI
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference:Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisums and Therapeutic Strategies
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] アディポネクチン受容体シグナルの新たな展開と可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: 第1回 Young Researcher’s Seminar in Okayama
  • 発表場所: 岡山大学病院（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] Crystal stractures of the human adiponectin receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: MASATO IWABU, TOSHIMASA YAMAUCHI, MIKI IWABU, TAKASHI KADOWAKI
  • 学会等名: The 8th Asia-Oceania Conference on Obesity
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アディポネクチン受容体アゴニストの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: フォーラム富山 創薬 第42回研究会
  • 発表場所: ホテルグランテラス富山（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-09-15
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓におけるアディポネクチン受容体経路の生理的・病態生理的意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、山内 敏正、岩部 美紀、小堀 勤子、梅松 瞳、小田原 紗羅、河野 恭之、門脇 孝
  • 学会等名: 第19回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2015-08-22
• [学会発表] 腸内細菌と代謝疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、山内 敏正、岩部 美紀、門脇 孝
  • 学会等名: 第36回 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝学の新潮流ーだから実験はおもしろいー (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: 臨床研究者育成プログラム Metabolism Research Course
  • 発表場所: 東京大学医学部附属病院（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-07-21
• [学会発表] 広がり続ける代謝学ーだから実験はおもしろいー (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: 臨床研究者育成プログラム レクチャーコース1 Metabolism Research Course
  • 発表場所: 東京大学医学部附属病院（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] 肝臓におけるAdipoRシグナルの生理的・病態生理的意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、山内 敏正、岩部 美紀、松田 浩一、梅松 瞳、小堀 勤子、小田原 紗羅、門脇 孝
  • 学会等名: 第2回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: シーモールパレス（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-13
• [学会発表] 肝臓におけるアディポネクチン受容体経路の生理的・病態生理的意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、山内 敏正、岩部 美紀、松田 浩一、梅松 瞳、小堀 勤子、小田原 紗羅、門脇 孝
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-24
• [図書] Medical Science Digest・【"運動"を科学する】 運動模倣薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 総ページ数: 51（29-32）
  • 出版者: 北陸館
• [図書] 最新医学・【トップランナーに聞く】 第60回「アディポネクチン／アディポネクチン受容体シグナルの全容解明に向けた挑戦」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 総ページ数: 172（441-451）
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 日本臨床・【新時代の臨床糖尿病学(上)-より良い血糖管理をめざして-】 糖・エネルギー代謝制御因子 脂肪細胞・アディポカイン アディポネクチンの分泌機構と全身の作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、山内 敏正、岩部 美紀、門脇 孝
  • 総ページ数: 671（166-169）
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] CLINICAL CALCIUM・【特集 生活習慣病と栄養～カルシウム・ミネラル管理の側面より～】Topics「アディポネクチン受容体を標的とした生活習慣病治療」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、山内 敏正、岩部 美紀、門脇 孝
  • 総ページ数: 166（413-418）
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] アンチ・エイジング医学・【ミトコンドリアを鍛える】 アディポネクチン受容体シグナルの運動模倣効果とミトコンドリア活性化メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 総ページ数: 932（378-384）
  • 出版者: メディカルレビュー社