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2015 年度 実績報告書

転写調節因子CITED2による摂食依存的な肝臓の糖脂質代謝制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 26713033
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

酒井 真志人  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (40643490)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワード糖尿病 / 遺伝子転写 / ヒストンアセチル基転移酵素
研究実績の概要

転写調節因子CITED2がヒストンアセチル基転移酵素(HAT)であるGCN5の機能を摂食サイクル依存的に調節し、肝臓の代謝関連遺伝子の発現を制御している可能性を検討した。CITED2およびホルモン依存性のGCN5機能調節メカニズムについて解析し、① GCN5はCITED2依存性にPKAと相互作用すること、② 絶食時にはグルカゴンのセカンドメッセンジャーであるcAMPによって、CITED2依存性にGCN5と相互作用しているPKAが活性化し、GCN5 Ser275がリン酸化されること、③リン酸化GCN5によって絶食時の糖新生系酵素遺伝子発現が強く誘導されることが明らかとなった。
さらにGCN5-CITED2-PKAモジュールの生理学的・病態生理学的役割について解析した。GCN5はマウスの肝臓で絶食時にリン酸化された。また、肥満糖尿病モデルマウスである高脂肪食負荷マウス、db/dbマウスの肝臓ではGCN5 Ser275のリン酸化が亢進していた。db/dbマウスの肝臓でCITED2をノックダウンすることによってGCN5-CITED2-PKAモジュールの形成を阻害すると、GCN5のリン酸化は強く抑制され、db/dbマウスの肝臓における糖新生系酵素遺伝子の発現増加と高血糖が大きく改善した。以上の結果からGCN5-CITED2-PKAモジュールは糖尿病における肝糖新生の亢進の治療ターゲットとなりうることが示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2016 2015

すべて 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [学会発表] GCN5-CITED2-PKAモジュールを介した肝糖新生制御メカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      松本 道宏,酒井 真志人
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-03 – 2015-12-03
  • [学会発表] Histone acetyltransferase GCN5 regulates hepatic gluconeogenesis through CITED2-dependent substrate switch2015

    • 著者名/発表者名
      Mashito Sakai, Masato Kasuga, Michihiro Matsumoto
    • 学会等名
      The 8th Asia-Oceania Conference on obesity
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2015-10-03 – 2015-10-03
    • 国際学会
  • [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生制御機構の解明2015

    • 著者名/発表者名
      酒井 真志人
    • 学会等名
      第33回内分泌代謝サマーセミナー
    • 発表場所
      柳川
    • 年月日
      2015-07-10 – 2015-07-10
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝臓における糖代謝調節の分子機構2015

    • 著者名/発表者名
      松本 道宏,酒井 真志人,八木 孝
    • 学会等名
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      下関
    • 年月日
      2015-05-23 – 2015-05-23
    • 招待講演
  • [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明2015

    • 著者名/発表者名
      酒井 真志人,辻村-早川 知子,山地 大介,八木 孝,満島 勝,矢野 宏行,春日 雅人,松本 道宏
    • 学会等名
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      下関
    • 年月日
      2015-05-21 – 2015-05-21
  • [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明2015

    • 著者名/発表者名
      酒井 真志人,辻村-早川 知子,山地 大介,八木 孝,満島 勝,矢野 宏行,春日 雅人,松本 道宏
    • 学会等名
      第88回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-24
  • [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生制御機構の解明2015

    • 著者名/発表者名
      酒井 真志人,辻村-早川 知子,山地 大介,八木 孝,満島 勝,矢野 宏行,春日 雅人,松本 道宏
    • 学会等名
      第52回日本臨床分子医学会学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2015-04-10 – 2015-04-10
  • [図書] Annual review. 糖尿病・代謝・内分泌2016

    • 著者名/発表者名
      松本 道宏,酒井 真志人,八木 孝
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      中外医学社

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公開日: 2017-01-06  

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