難診断疾患の診断薬を目指した[18F]CF3標識プローブの実用的な合成法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26713041
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 水田 賢志 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50717618)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 核医学 / ＰＥＴ

研究実績の概要

当該年度に計画していたトリフルオロメチルラジカル"CF３・" を反応活性種とする[18F]トリフルオロメチル化反応を行うにあたり、まずcold実験における条件検討を行った。フッ素源としてフッ化カリウムを用いても同様の結果であった。また、Ag塩の代わりに、Cu,PdおよびNiなど様々な金属種を用いて検討したが、いずれも望まれる結果が得られなかった。そこで、ブロモジフルオロメチルチオ化合物が銀(I)塩と混合することで、ジフルオロメチルチオニウムを形成し、系中に存在するフッ化カリウムによる求核的フッ素化反応が20分で進行することを見出した。一方、迅速なフッ素化反応ならびにトリフルオロメチル官能基導入法にも取り組んだ。求電子的トリフルオロメチル化剤とチオウレアと反応させるとCF3S置換イミダゾリウム塩を首尾よく得られることに成功した。さらに、この塩を相関移動触媒として利用することを見出した。（RSCAdv.2016）トリフルオロメチルチオ及びトリフルオロオキシ化合物は、トリフルオロメチルアリール化合物と同様に医農薬で多く見受けらる官能基であり、これらはPETトレーサーとして重要な標的アナログである。そこで、抗インフルエンザ活性を有するトリフルオロメチルスピロラクトン誘導体の合成法の開発を行った（Org.Chem.Front.2016）。生理活性物質によく見受けられるオキシインドール環への求核的フッ素化反応の開発（Org.Lett2017）ならびにトリフルオロメチルチオ化にも成功している（論文作成中）。今後、購入したuplc,RI検出器を用いた分離条件の検討も実施しており、[18Ｆ]KFを用いたhot実験に移行する予定である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of small molecule inhibitors for influenza a virus using in silico and in vitro approaches (2017)
  • 著者名/発表者名: Makau J. N, Watanabe K, Ishikawa T, Mizuta S, Hamada T, Kobayahi N, Nishida N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0173582.
  • DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational study of the competitive binding of valproic acid glucuronide and carbapenem antibiotics to acylpeptide hydrolase (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ishikawa, Hiroki Otaki, Satoshi Mizuta, Masami Kuriyama, Osamu Onomura, Norihide Higuchi, Mihoko N. Nakashima, Mikiro Nakashima and Kaname Ohyama
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2017.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ionic Liquid-Mediated Hydrofluorination of o-Azaxylylenes Derived From 3-Bromo-oxindoles (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Mizuta, Hiroki Otaki, Ayako Kitagawa , Kanami Kitamura, Yuki Morii, Jun Ishihara, Kodai Nishi, Ryo Hashimoto, Toshiya Usui, and Kenya Chiba
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00887
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activity of N,N'-dialkyl-2-trifluoromethylthioimidazolium salts as phase-transfer catalyst for the alkylation of active methylene compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Mizuta, Kanami Kitamura, Kodai Nishi, Ryo Hashimoto, Toshiya Usui, and Kenya Chiba
  • 雑誌名: RSC Advances 巻: 6 ページ: 43159-43162
  • DOI: 10.1039/c6ra06870g
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 3,3-Dibromo-2-trifluoromethyl Acrylic Acid Ethyl Ester: A Versatile Platform for the Stereoselective Preparation of Functionalized- α-Trifluoromethyl α,β-Unsaturated Lactones and Trifluoromethyl Pyrazolinones (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuta S, Otaki H. Kitamura, K, Nishi K, Watanabe K, Makau J. N, Hashimoto R, Usui T, Chiba K
  • 雑誌名: Org. Chem. Front. 巻: 3 ページ: 1661-1667
  • DOI: 10.1039/C6QO00360E
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neutrophils and the S100A9 protein critically regulate granuloma formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Y, Mizutani T, Mizuta S, Miyamoto A, Murata S, Ano T, Ichise H, Morita D, Yamada H, Hoshino Y, Tsuruyama T, and Sugita M
  • 雑誌名: Blood Advnaces 巻: 1 ページ: 184-192
  • DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016000497
  • 査読あり
• [学会発表] イオン性液体を媒体とした求核的フッ素化反応 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森井優樹、石原淳、畑山範、水田賢志
  • 学会等名: 第137年回日本薬学会
  • 発表場所: 東北大学(宮城県、仙台市)
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [産業財産権] キノリノン化合物および抗ＲＮＡウイルス治療薬 (2017)
  • 発明者名: 水田賢志、渡邊健、西田教行、濱田剛、石川岳志、田中義正、大滝大樹
  • 権利者名: 水田賢志、渡邊健、西田教行、濱田剛、石川岳志、田中義正、大滝大樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-72230
  • 出願年月日: 2017-03-31
• [産業財産権] 新規放射線防護剤 (2016)
  • 発明者名: 植田弘師、出口雄一、永井潤、水田賢志、鈴木啓司、松下洋輔、酒井
  • 権利者名: 植田弘師、出口雄一、永井潤、水田賢志、鈴木啓司、松下洋輔、酒井
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-142646
  • 出願年月日: 2016-07-20