食道癌の新規バイオマーカー開発を目指したがん代謝のエピゲノム解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26713042
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 馬場 祥史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (20599708)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Cancer metabolism / epigenetics / esophageal cancer / LSD1 / LINE-1 / 細胞外フラックスアナライザー / NRF2

研究実績の概要

本研究の目的は、食道癌のがん代謝に関与するepigenomic biomarker について探索することである。がんに特徴的な代謝メカニズムを明らかにすることは、新たながん治療のターゲットの発見に繋がる可能性がある。まず、LSD1の食道癌代謝における役割を検証した。SiRNAで食道癌細胞株におけるLSD1の発現レベルを抑制すると、癌浸潤能が低下した。また、細胞外フラックスアナライザーを用いて、細胞内のがん代謝プロファイルを検証したところ、LSD1は解糖系の指標であるECAR、ミトコンドリア呼吸の指標であるOCRの変化に寄与することが分かった。これらの結果をInternational Journal of Cancer誌に投稿し、採択された。また、消化器癌におけるepigenetic 変化の発癌における重要性についての総説を執筆し、Cancer letters誌に採択された。次に、CNC転写因子ファミリーに属する強力な転写活性化能をもつ転写因子であるNrf2に注目した。Nrf2高発現株にsiRNAを用いてNrf2をknockdownさせると、ペントースリン酸経路の主要酵素であるG6PDとTKTの発現は低下し、細胞外フラックスアナライザーにて解糖能が増加することを確認した。また高発現株のNrf2 knockdownにて増殖能が低下することをGrowth assayで確認し、フローサイトメトリーにてG0/G1 Cell cycle arrestを認めた。さらにこれらの変化はp38MAPK活性化を介した増殖能の変化であることが分かった。またNrf2 knockdownにてROS活性は増加し、それに伴いアポトーシスが増加することを確認した。食道癌においてNrf2が代謝リプログラミングを制御し、がんの増殖に関与していることが示され、現在癌関連のtop journalに投稿中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and Prognostic Features of Patients With Esophageal Cancer and Multiple Primary Cancers: A Retrospective Single-institution Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Yoshida N, Kinoshita K, Iwatsuki M, Yamashita YI, Chikamoto A, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000002118.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase-1 contributes to malignant behavior by regulation of invasive activity and metabolic shift in esophageal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Sakamoto A, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Kurashige J, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Iwagami S, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Hino S, Nakao M, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 138(2) ページ: 428-39
  • DOI: 10.1002/ijc.29714.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic field cancerization in gastrointestinal cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Ishimoto T, Kurashige J, Iwatsuki M, Sakamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 375(2) ページ: 360-6
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.03.009.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Postoperative Complications in 502 Patients With Surgically Resected Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Retrospective Single Institution Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Yoshida N, Shigaki H, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Sakamoto Y, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: 264(2) ページ: 305-11
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000001510.
  • 査読あり
• [学会発表] 食道癌におけるmicrobiome （Fusobacterium）のバイオマーカーとしての有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 馬場祥史、山村謙介、馬場秀夫
  • 学会等名: JDDW2016
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県）
  • 年月日: 2016-11-05 – 2016-11-05
• [学会発表] 消化器癌におけるepigentic変化の網羅的解析：個別化治療のためのbiomaｒkerを目指して (2016)
  • 著者名/発表者名: 馬場祥史、石本崇胤、岩槻政晃、坂本快郎、吉田直矢、渡邊雅之、馬場秀夫
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県）
  • 年月日: 2016-09-15 – 2016-09-15
• [学会発表] LINE-1メチル化レベルのprognostic biomarkerとしての意義 -CGH ，Expression arrayによるメカニズム解析- (2016)
  • 著者名/発表者名: 馬場祥史、小澄敬祐、徳永竜馬、志垣博信、藏重淳二、岩槻政晃、坂本快郎、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: アスティとくしま（徳島県）
  • 年月日: 2016-07-16 – 2016-07-16