骨軟部腫瘍における薬剤感受性・耐性機構の解明に基づいた新規個別化薬物治療の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26713046
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 遠藤 誠 国立研究開発法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (40713433)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肉腫 / 薬剤耐性

研究実績の概要

現在、骨軟部腫瘍の治療で広く用いられているドキソルビシンおよび最近軟部肉腫に対する使用が承認された薬剤であるパゾパニブやエリブリンに対して、薬剤耐性を示す細胞株の作成を行った。おもな骨軟部腫瘍由来の細胞株である滑膜肉腫細胞株、脂肪肉腫細胞株、悪性末梢神経鞘腫瘍細胞株などを用い、細胞株への薬剤の反復投与を行い、複数の薬剤耐性骨軟部腫瘍由来細胞株の樹立に成功した。なお、新規薬剤耐性株の樹立に向け、実験を継続的に行っている。
樹立された薬剤耐性骨軟部腫瘍由来細胞株を用いて、同一の細胞株で薬剤耐性獲得前の細胞株と薬剤耐性獲得後の細胞株において、それぞれにおける遺伝子およびタンパクの網羅的発現解析を行い、薬剤耐性に関与する遺伝子およびタンパクの分析を行った。同解析にて複数の候補分子が同定され、その中から新規性のある分子、過去に薬物耐性への関与が報告されている分子など注目すべき分子を選択し、複数の候補分子について、より詳細な解析を行っている。
そのなかで、滑膜肉腫のパゾパニブ耐性株を用いた研究により、その薬剤耐性メカニズムの解明に成功し、英文雑誌に発表した(Yokoyama N, Matsunobu T, Matsumoto Y, Fukushi J, Endo M, et al. Sci Rep 2017)。その研究では、薬剤耐性獲得にはDUSP6のdownregulationを介したERK1/2の活性化が関与しており、MEK-ERK inhibitorによるパゾパニブ耐性克服の可能性が示唆された。
細胞株での実験結果と実際の臨床データ、すなわち、検体（腫瘍切除標本）での遺伝子・タンパク発現と抗がん剤の臨床効果の関連性を検証することを念頭に、パゾパニブを使用した軟部肉腫患者の臨床データおよび臨床検体のデータベース化を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

薬剤耐性骨軟部腫瘍由来細胞株の樹立に関して、当初、実現可能性が危惧されたが、さまざまな組み合わせで抗がん剤と細胞株を用いて実験を行ったことが幸いし、複数の薬剤耐性細胞株の樹立に成功しており、薬剤耐性に関与する分子生物学的機序の解析を進めることができているため。また、研究成果の一部を英文論文化し、発表することができたため。

今後の研究の推進方策

樹立された薬剤耐性骨軟部腫瘍由来細胞株を用いて、その薬剤耐性獲得に関与する分子の同定を試みた実験を継続する。遺伝子レベル、およびタンパクレベルでの網羅的発現解析によりピックアップされた分子について、その発現の再確認や分子生物学的役割について詳細に検討を行う。また、基礎実験データと臨床データの相関性の検証のため、臨床データの収集・解析を継続する。

次年度使用額が生じた理由

当初予定していた実験用物品の購入が不要となったため。

次年度使用額の使用計画

基礎的研究データを裏付ける臨床データおよび臨床サンプルのデータベース化を計画進行中であり、そのプラットフォーム作成や人件費として用いる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of ERK1/2 Causes Pazopanib Resistance via Downregulation of DUSP6 in Synovial Sarcoma Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama N, Matsunobu T, Matsumoto Y, Fukushi JI, Endo M, Hatano M, Nabeshima A, Fukushima S, Okada S, Iwamoto Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 45332
  • DOI: 10.1038/srep45332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angioleiomyoma mimicking pes anserinus bursitis: A case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Yoshida A, Chuman H, Kawai A, Tanzawa Y, Endo M, Kobayashi E.
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibromatosis of the soleus muscle presenting as pes equinus: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bekki H, Fukushi J, Mizu-uchi H, Endo M, Oda Y, Iwamoto Y.
  • 雑誌名: The Foot and Ankle Online Journal 巻: 9 ページ: 4
  • DOI: 10.3827/faoj.2016.0903.0004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Significance of FOXM1 Expression and Antitumor Effect of FOXM1 Inhibition in Synovial Sarcomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa A, Kohashi K, Kuda M, Iura K, Ishii T, Endo M, Nakatsura T, Iwamoto Y, Oda Y.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 ページ: 511
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2542-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forty-eight cases of leiomyosarcoma of bone in Japan: A multicenter study from the Japanese musculoskeletal oncology group (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Nakayama R, Endo M, Hiraga H, Tomita M, Fukase N, Kobayashi E, Kawai A, Ueda T, Morioka H.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Oncology 巻: 114 ページ: 495-500
  • DOI: 10.1002/jso.24322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An update on drug therapy for chordoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo M.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: 43 ページ: 317-321
• [雑誌論文] Osteosarcoma of the middle and distal phalanges of the little toe with a cancerous ulcer (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsunobu T, Bekki H, Harimaya K, Matsumoto Y, Endo M, Yoshitake K, Oda Y, Iwamoto Y.
  • 雑誌名: International Journal of Case Reports and Images 巻: 7 ページ: 185-189
  • DOI: 10.5348/ijcri-201632-CR-10619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MR imaging findings of a leiomyosarcoma of the thoracic spine: A case report (2016)
  • 著者名/発表者名: Tahara K, Yamashita K, Hiwatashi A, Togao O, Kikuchi K, Endo M, Otsuka H, Oda Y, Honda H.
  • 雑誌名: Clinical Neuroradiology 巻: 26 ページ: 229-33
  • DOI: 10.1007/s00062-015-0420-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] 悪性軟部腫瘍に対するトラベクテジン (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤誠、川井章
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 18 ページ: 176-182
• [雑誌論文] 【がん標的分子と治療開発-現状と将来】各臓器別の新薬開発の現状と将来 骨・軟部腫瘍 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤誠、川井章
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 258 ページ: 591-597
• [雑誌論文] 小児四肢悪性骨腫瘍に対する患肢・機能温存の試みと課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤誠、川井章
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 52 ページ: 369-375
• [雑誌論文] 希少がん入門 骨の肉腫 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤誠
  • 雑誌名: Clinic Magazine 巻: 43 ページ: 36-37
• [学会発表] CIC-rearranged sarcoma and BCOR-CCNB3 sarcoma: Clinical characteristics and treatment results of the newly-established “Ewing sarcoma-like” small round cell sarcomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Sugawara M, Yoshida A, Kobayashi E, Shimoi T, Kodaira M, Yunokawa M, Yonemori K, Tamura K, Toki S, Hirose T, Uehara T, Mori T, Shimizu K, Tanzawa Y, Nakatani F, Chuman H, Kawai A.
  • 学会等名: The European Society for Medical Oncology Asia 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] Epidemiology, real world treatment and outcomes of 423 patients (pts) with angiosarcoma (AS) in Asia: A report from the Asian Sarcoma Consortium (ASC) (2016)
  • 著者名/発表者名: Quek R, Loong HH, Sriuranpong V, Farid M, Tan S, Goh W, Mingmalairak S, Chen TW, Chang C, Pang A, Teo S, Puhaindran ME, Maw M, Ngan R, Leung AK, Chan JC, Hirose T, Endo M, Kawai A.
  • 学会等名: The European Society for Medical Oncology Asia 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] Optimal first line systemic therapy in patients (pts) with metastatic angiosarcoma: A report from the Asian Sarcoma Consortium (2016)
  • 著者名/発表者名: Chen TW, Pang A, Puhaindran ME, Maw M, Loong HH, Sriuranpong V, Chang C, Teo S, Mingmalairak S, Hirose T, Endo M, Kawai A, Farid M, Tan S, Goh W, Quek R, Chan JC, Leung AK, Ngan R
  • 学会等名: The European Society for Medical Oncology Asia 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] Immunotherapy targeting NY-ESO-1 for sarcomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo M
  • 学会等名: The 21st Annual Scientific Symposium of the Hong Kong Cancer Institute
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2016-11-19 – 2016-11-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CIC-rearranged sarcomas: clinical features and treatment outcome (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Yoshida A, Kobayashi E, Toki S, Hirose T, Uehara T, Sugawara M, Mori T, Shimizu K, Tanzawa Y, Nakatani F, Chuman H, Kawai A.
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society
  • 発表場所: Lisbon, Portuguel
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological findings and treatment results of BCOR-CCNB3 sarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugawara M, Endo M, Yoshida A, Kobayashi E, Tanzawa Y, Nakatani F, Takagi M, Chuman H, Kawai A
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society
  • 発表場所: Lisbon, Portuguel
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a possible therapeutic candidate for advanced chondrosarcoma with an IDH1 mutant inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Nakatani F, Endo M, Kobayashi E, Tanzawa Y, Kawai A, Chuman H, Yoshida A, Seki T, Araki K, Iwamoto Y, Kitabayashi I
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society
  • 発表場所: Lisbon, Portuguel
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] A refractory desmoid-type fibromatosis with a remarkable response to pazopanib Treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Endo M, Tanzawa Y, Nakatani F, Chuman H, Kawai A
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society
  • 発表場所: Lisbon, Portuguel
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisim of pazopanib resistance in synovial sarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Yokoyama N, Matsunobu T, Endo M, Setsu N, Iida K, Fukushima S, Iwamoto Y.
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society
  • 発表場所: Lisbon, Portuguel
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment of bone and soft-tissue sarcoma patients in Japan; the distribution of patients and medical specialties by cancer topography and treatment modality (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Iwamoto M, Toki S, Hirose T, Uehara T, Sugawara M, Mori T, Shimizu K, Kobayashi E, Tanzawa Y, Nakatani F, Chuman H, Higashi T, Kawai A.
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society
  • 発表場所: Lisbon, Portuguel
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical features, treatment and prognosis of angiosarcoma involving the spine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Endo M, Yoshida A, Nakano R, Toki S, Uehara T, Sugawara M, Araki Y, Mori T, Shimizu K, Kobayashi E, Tanzawa Y, Nakatani F, Chuman H, Kawai A
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society
  • 発表場所: Lisbon, Portuguel
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性末梢神経鞘腫瘍に対する低酸素誘導因子阻害剤の有効性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福島俊、松本嘉寛、中川亮、横山信彦、鍋島央、畑野美穂子、遠藤誠、松延知哉、福士純一、播广谷勝三、小田義直、岩本幸英
  • 学会等名: 第49回日本整形外科学会 骨軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] 滑膜肉腫細胞株におけるパゾパニブへの獲得耐性メカニズムの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山信彦、松延知哉、福島俊、鍋島央、畑野美穂子、遠藤誠、松本嘉寛、福士純一、播广谷勝三、岩本幸英
  • 学会等名: 第49回日本整形外科学会 骨軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] 軟部肉腫81例におけるpazopanibの使用経験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林英介, 薛宇孝, 清水光樹, 菅原正登, 荒木麗博, 森智章, 中谷文彦, 遠藤誠, 丹沢義一, 川井章, 中馬広一
  • 学会等名: 第49回日本整形外科学会 骨軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] がん精巣抗原NY-ESO-1の骨腫瘍における発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤誠, 小林英介, 丹澤義一, 中谷文彦, 川井章, 中馬広一, Nielsen Torsten
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会 学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] Forty-eight cases of Leiomyosarcoma of Bone in Japan: A Multicenter Study from the Japanese Musculoskeletal Oncology Group (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Nakayama R, Endo M, Kobayashi E, Kawai A, Ueda T, Morioka H
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Musculoskeletal Tumour Society Meeting
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
  • 国際学会
• [備考] 九州大学 研究者情報
  • URL: http://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K004977/index.html