| 研究課題/領域番号 |
26750040
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
木村 真希(小柳真希) 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40623690)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | アミノ酸 |
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| 研究実績の概要 |
高脂肪食飼育下GCN2 KO(HFD GCN2 KO)の膵β細胞量は減少し、耐糖能は悪化した。HFD GCN2 KOの膵島では、mTORC1活性の亢進により生じたネガティブフィードバックが原因と考えられるインスリンシグナルの低下を認めた。また、高脂肪食飼育下野生型マウス(HFD WT)の膵島及びグルコース負荷したINS-1細胞ではGCN2が有意に活性化されたため、インスリン蛋白の合成亢進がGCN2の活性化と関与している可能性が考えられた。そこで、HFD WTの膵島内のアミノ酸濃度を測定したところ、特定のアミノ酸に関して有意な濃度低下が認められた。HFD GCN2 KOは膵β細胞量の減少を示した。HFD GCN2 KOの膵島におけるmTORC1シグナルの慢性的な活性化がインスリンシグナルの低下を招き、膵β細胞量の減少を引き起こす要因になると考えられた。膵β細胞におけるインスリン合成の亢進により、膵島内でアミノ酸が消費され濃度低下をきたし、uncharged tRNAが増加してGCN2の活性化に関与している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画とおり進捗している
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| 今後の研究の推進方策 |
高脂肪食負荷がどのようなメカニズムで恒常的mTORC1活性化をきたし、膵β細胞量を減少させるのかについて明らかにするために、高脂肪食負荷GCN2欠損マウスと野生型マウスから単離した膵島のマイクロアレイ解析および質量分析法（LC-MS)を比較検討し、TSC2と直接結合する分子の中でGCN2欠損マウスにおいてmTORC1に直接活性化作用を有する候補分子を抽出する。また高脂肪食に多く含まれる成分をGCN2欠損膵β細胞株に投与することによって、どの成分がmTORC1活性を亢進させているかを検討する。さらに、ヒトにおいても過食が影響しているかどうかを検討するため、上記のGCN2リスクアリル保有者を、BMIや一日総カロリー摂取量などのパラメータごとに分け、インスリン分泌能に有意差が出るか検討する。
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