n-3系脂肪酸がChREBPの分解を促進する分子メカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26750041
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 中川 勉 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50722063)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ChREBP

研究実績の概要

エイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）が有する血清中性脂肪低下作用の分子メカニズムを明らかにするため、EPAとDHAが脂肪酸の合成に関与する転写因子であるCarbohydrate response element-binding protein (ChREBP)の活性に与える影響について検討した。その結果、EPAとDHAともにChREBPの活性を減少させることを明らかにした。また、EPAとDHAはChREBPの細胞内タンパク量を減少させることを明らかにした。これらの結果から、EPAとDHAはChREBPの分解を亢進することにより活性を減少させ、血清中性脂肪を低下させることが示唆された。
次に、EPAとDHAがChREBPの分解を促進するメカニズムを明らかにするため、ChREBPの分解機構について検討を行った。プロテアソーム阻害剤であるMG-132処理ではChREBPの細胞内タンパク量に変化が見られなかったのに対して、リソソーム機能阻害剤であるクロロキンや塩化アンモニウム処理ではChREBPの細胞内タンパク量が増加することを明らかにした。また、オートファジーを亢進するレスベラトロール処理によりChREBPの細胞内タンパク量が減少することを明らかにした。以上の結果から、ChREBPの主要な分解経路は、ユビキチン・プロテアソーム経路ではなく、オートファジー・リソソーム経路であることが示唆された。そこで、クロロキン処理によりChREBPの分解を阻害した際のEPAの効果について検討した結果、EPA単独処理で見られたChREBPの細胞内タンパク量と転写活性の減少が、クロロキンを同時処理することにより消失することを明らかとした。以上の結果から、EPAとDHAはオートファジーを亢進することによりChREBPの分解を促進し、血清中性脂肪を低下させることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] UT Southwestern Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: UT Southwestern Medical Center
• [雑誌論文] Metabolite Regulation of Nuclear Localization of Carbohydrate Response Element-binding Protein (ChREBP). Role of AMP as an Allosteric Inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato S., Jung H., Nakagawa T., Pawlosky R., Takeshima T., Lee W. R., Sakiyama H., Laxman S., Wynn R. M., Tu B., MacMillan J. B., De Brabander J. K., Veech R. L., Uyeda K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] STAT3 polymorphism rs4796793 may be a predictive factor of tumor response to multiple tyrosine kinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma in Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Ioroi T., Kanaya K., Shinomiya K., Komoto S., Hirata S., Harada K., Watanabe A., Suno M., Nishioka T., Kume M., Makimoto H., Nakagawa T., Hirano T., Miyake H., Fujisawa M., Hirtai M.
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 33 ページ: 24
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0733-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Single Nucleotide Polymorphisms in STAT3 with Hand-Foot Skin Reactions in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Multiple Tyrosine Kinase Inhibitors: A Retrospective Analysis in Japanese Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Shinomiya K., Ioroi T., Hirata S., Harada K., Suno M., Nishioka T., Kume M., Makimoto H., Nakagawa T., Hirano T., Bito T., Nishigori C., Miyake H., Fujisawa M., Hirai M.
  • 雑誌名: Targeted Oncology 巻: 11 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1007/s11523-015-0382-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of epithelial-mesenchymal transition via activation of epidermal growth factor receptor contributes to sunitinib resistance in human renal cell carcinoma cell lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto A., Yamamoto K., Nakayama Y., Takara K., Nakagawa T., Hirano T., Hirai M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 355 ページ: 152-158
  • DOI: 10.1124/jpet.115.226639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptotic Effects of the Extracts of Cordyceps militaris via Erk Phosphorylation in a Renal Cell Carcinoma Cell Line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Shichiri H., Uda A., Yamashita K., Nishioka T., Kume M., Makimoto H., Nakagawa T., Hirano T., Hirai M.
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 巻: 25 ページ: 707-713
  • DOI: 10.1002/ptr.5305
  • 査読あり
• [学会発表] Carbohydrate response element-binding protein (ChREBP)の活性制御に及ぼす核移行/核外搬出 シグナルの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川 勉、吉村 友希、崎山 晴彦、山本 和宏、藤原 範子、 鈴木 敬一郎、平井 みどり
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 薬物動態学・薬剤学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/yakudo/