• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2014 年度 実施状況報告書

刺激応答性分子糊を用いた普遍的薬剤開発手法の開拓

研究課題

研究課題/領域番号 26810046
研究機関東京大学

研究代表者

大黒 耕  東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (60614360)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワード分子糊 / タンパク質 / 酵素阻害 / 結合力の増強
研究実績の概要

平成26年度は、生体高分子に接着性を示す「分子糊」にリガンド(薬剤モデル)を連結し、接着によってリガンド分子の標的タンパク質への結合を増強させることができるかを検討した。研究実施計画においては刺激応答性の保護基をもつ分子糊を合成する予定であったが、コンセプトの実証を先行して行うこととした。トリプシンを標的タンパク質とし、阻害剤であるベンズアミジンを末端に連結した分子糊を2種類合成した。このうち、柔軟な分子骨格をもつ分子糊において大幅な結合能の増大が確認された。狙い通り、分子骨格に柔軟性を持たせることで、標的タンパク質の表面形状に適したコンフォメーションをとることが可能となり、その結果、強い接着が実現できたものと考えられる。これは本手法の汎用性を示す結果でもある。さらに、分子糊を連結させたリガンド分子の酵素阻害活性を評価したところ、元々のベンズアミジンの10倍以上の強さであることが明らかになった。現段階では、分子糊の非特異的な接着が生じるために生体への応用は困難であるが、当初の計画通り刺激に応答して接着性を発現する分子糊へと改変することで、この課題を克服することができると考えている。従来、ある薬剤設計をもとに、より強力な薬剤を開発するためには、分子設計と多段階の合成を繰り返し長期にわたる試行錯誤が必要であったが、本手法は特別な分子設計戦略や精密な有機合成実験を必要とせず、「薬剤に分子糊を連結するだけ」という簡便な方法で薬剤活性を増強させる汎用的手法につながる可能性を示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画で初年度に予定していた、分子糊の接着を用いた薬剤効果の増強を実験的に検証することに成功した。

今後の研究の推進方策

生体内の夾雑な環境で機能させることを考慮して、分子糊の接着性を切り替えるための仕組みを導入する。はじめに当初の計画で予定していた刺激応答性保護基の導入を検討する。また、標的タンパク質をより疾病治療に有効なものに拡張する。

次年度使用額が生じた理由

当初の研究計画を一部変更し、遂行順序を入れ替えたことに伴い、試薬・装置類の購入時期に変更を生じたため。

次年度使用額の使用計画

次年度に当初予定していた測定装置類の購入を行う。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Molecular glues for manipulating enzymes: trypsin inhibition by benzamidine-conjugated molecular glues2015

    • 著者名/発表者名
      Rina Mogaki, Kou Okuro, Takuzo Aida
    • 雑誌名

      Chemical Science

      巻: 6 ページ: 2802–2805

    • DOI

      10.1039/C5SC00524H

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Oxyanionic Template-Assisted Photopolymerization for Site-selective Adhesion of Molecular Glue2015

    • 著者名/発表者名
      波多野淳一、大黒 耕、相田卓三
    • 学会等名
      日本化学会第95春季年会
    • 発表場所
      船橋・千葉
    • 年月日
      2015-03-28
  • [学会発表] 細胞内でのタンパク質機能制御を実現する接着性光スイッチの開発2015

    • 著者名/発表者名
      茂垣里奈、大黒 耕、相田卓三
    • 学会等名
      日本化学会第95春季年会
    • 発表場所
      船橋・千葉
    • 年月日
      2015-03-26
  • [学会発表] Photoactivatable Molecular Glues for In Situ Activation of Adhesion2014

    • 著者名/発表者名
      波多野淳一、大黒 耕、相田卓三
    • 学会等名
      NanoBio Australia 2014
    • 発表場所
      ブリスベン・オーストラリア
    • 年月日
      2014-07-07
  • [学会発表] Affinity Molecular Glue: Adhesion-mediated Enhancement of Ligand-Protein Binding2014

    • 著者名/発表者名
      茂垣里奈、大黒 耕、相田卓三
    • 学会等名
      NanoBio Australia 2014
    • 発表場所
      ブリスベン・オーストラリア
    • 年月日
      2014-07-07
  • [学会発表] Photoactivatable Molecular Glues for in situ Activation of Adhesion2014

    • 著者名/発表者名
      波多野淳一、大黒 耕、相田卓三
    • 学会等名
      The 9th International Symposium on Macrocyclic and Supramolecular Chemistry
    • 発表場所
      上海・中国
    • 年月日
      2014-06-07
  • [学会発表] 特定タンパク質を認識するリガンドを導入したアフィニティモレキュラーグルーの開拓2014

    • 著者名/発表者名
      茂垣里奈、大黒 耕、相田卓三
    • 学会等名
      第63回高分子学会年次大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場・名古屋
    • 年月日
      2014-05-29
  • [学会発表] ケージドモレキュラーグルー:光に応答して接着性を発現する分子糊2014

    • 著者名/発表者名
      大黒 耕、有坂暁雄、相田卓三
    • 学会等名
      第63回高分子学会年次大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場・名古屋
    • 年月日
      2014-05-28
  • [学会発表] Photo-polymerizable Molecular Glue for Site-selective Adhesion in Cell Engineering2014

    • 著者名/発表者名
      波多野淳一、大黒 耕、相田卓三
    • 学会等名
      第63回高分子学会年次大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場・名古屋
    • 年月日
      2014-05-28

URL: 

公開日: 2016-06-01  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi