研究課題
本研究では生物活性化合物に頻繁にみられる多置換アリールアルカン化合物群の効率的な合成手法の確立を目的とし、本年度は昨年度に開発したテンプレート分子とパラジウム触媒を用いて多様な構造を有するアリールアルカン類の合成に着手した。その結果、従来法では低収率であったジアリールメタン類を官能基許容性良く高収率で得ることに成功した。入手調製容易なハロゲン化アリール、アリールボロン酸を用いることで非対称ジアリールメタン類が最短の2段階で合成可能であり、本反応がワンポットかつグラムスケールでも実施できることを実証した。テンプレートの炭素－スルホニル結合は通常のクロスカップリング反応の条件下では安定であるため、反応性の差を利用した逐次的な非対称アリール化も可能であった。さらに開発した手法を駆使することで、スタチン系薬剤の代替となりうる新薬候補として期待されている甲状腺ホルモンのβ受容体選択的なアナログ(GC-24)の短工程合成を達成した。本手法により、これまで合成に多段階を要してきたアナログの迅速な構造活性相関調査が可能であると考えている。また本研究の取り組みの中でスカンジウム触媒が炭素－スルホニル結合を活性化し、電子豊富な芳香族化合物とのアリール化が進行することも見出した。ヘテロアレーンのみならずピレン等の拡張パイ電子系化合物にも適用でき、対応するトリアリールメタンが良好な収率で得られた。これまでに開発したパラジウム触媒を用いた反応では有機ホウ素化合物が反応条件下で不安定であるために低収率であった基質に対しても利用できるため、2つの触媒を相補的に活用することで様々な構造を有するトリアリールメタンを迅速に合成することが可能であると考えられる。
1: 当初の計画以上に進展している
2年目の計画に基づき計画した実験はすべて遂行することができ、3年目に予定していた一部の生物活性化合物の合成も達成できたため(1)とした。ただし、不斉反応の検討がまだ不十分と考えており3年目も継続する必要がある。
今後不斉反応に有効な不斉補助配位子の設計・開発を行う。また本手法で合成可能なアリールアルカン化合物群の拡張を目指し、酸性C-H結合を有するアゾールやカルボニル化合物等とのカップリング反応を検討する。さらに本手法を用いた甲状腺ホルモンの新規アナログの網羅的な合成を行い、β受容体に対する親和性、選択性の調査を共同研究にて進める予定である。
すべて 2016 2015 その他
すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (3件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)
Nature communication
巻: 7 ページ: 1-7
10.1038/ncomms11065
ACS catalysis
巻: 5 ページ: 4734-4742
10.1021/acscatal.5b00909
