研究課題
核酸医薬は、遺伝性疾患・難治性疾患に対し有効な医薬品の開発が可能である。しかし、現在のところ、多様な課題があり汎用されるに至っていない。本研究課題は、核酸医薬の課題の一つである転写産物への親和性について、化学修飾の合理的な分子設計手法の開発を通して解決を目指した。核酸に化学修飾を導入すると、転写産物への親和性や生体内安定性などの性質を変化させることができる。しかし、化学修飾導入による影響を精度高く予測する手法はなく、合成による試行錯誤に頼らざるを得なかった。本研究課題では分子動力学計算を用いて、化学修飾導入による転写産物との親和性への影響を予測する手法を確立し、新たな分子設計手法の開発を行った。系統的に分子構造を変化させた化学修飾核酸をもちいて、それぞれ分子動力学計算を実施し、各種構造パラメータ、水和等の評価を行った。また対応する化学修飾核酸を合成し、実験値としては転写産物との親和性を示す指標として汎用される二重鎖融解温度を用いて比較検討を行った。その結果、塩基対間パラメータのゆらぎを変形能として評価した場合、実験的に求めることのできる転写産物との親和性を示す二重鎖融解温度の間に高い相関を示すことを見いだした。このことは計算値を算出することで、実験値を高い精度で予測できることを意味する。ここで、３８種類の系統的に変化させた化学修飾核酸の計算値を統計的に解析することで、実験値と相関のある塩基対パラメータの変形能に作用している要素の同定を行った。その結果、従来から親和性に重要とされてきた糖部立体配座やグリコシル角に加え、リン酸骨格部位のα角が重要であることが示唆された。また水和構造を評価したところ、親和性の向上にはマイナーグルーブの水和構造の安定化も重要であることが示唆された。以上述べたように、本研究課題では、新たな分子設計手法を確立し、分子設計に必要な要素を明らかにした。
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