モノアミントランスポーターPMATの機能解析と阻害剤開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26830041
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 吉川 雄朗 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70506633)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: モノアミン / PMAT

研究実績の概要

新たに発見されたモノアミン輸送体であるplasma membrane monoamine transporter (PMAT)の機能解析を行っうために、PMATのノックアウトマウス作製を行った。平成27年度にはヘテロノックアウトマウスとホモノックアウトマウスを得ることができた。現在、これらのPMATノックアウトマウスの解析を行うために、実験に必要な匹数の確保に努めているが、現状では十分な数が得られていない。PMATは胎盤などにも発現していることから、この遺伝子の欠損により生殖能に影響が出る可能性も含めて、今後検討を続けていく。
またこれと平行して組織特異的なPMAT欠損マウスの作製も行い、これについても作製を完了した。既に当教室で維持しており、このマウスと組織特異的にCre recombinaseを発現するを交配させて、PMATの各組織における役割について検討を行っていく。
またPMAT阻害剤についてもハイスループットスクリーニングの系の構築を終了し、スクリーニングを開始した。同時にPMATと類似に特性を持つ輸送体についてもスクリーニング系を構築することができたため、これらの輸送体についてスクリーニングを平行して行い、特異的な阻害作用を有する化合物の発見に努めている。これまでに、各輸送体に対して選択的に阻害作用を示す候補化合物を数種類得ている。今後これらの化合物の阻害特性を確認の上、リード化合物の開発へとつなげていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tago T, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 57 ページ: 208-214
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.164848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine H1 receptor occupancy by the new-generation antipsychotics olanzapine and quetiapine: a positron emission tomography study in healthy volunteers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Ito C, Hiraoka K, Tashiro M, Shibuya K, Funaki Y, Yoshikawa T, Iwata R, Matsuoka H, Yanai K.
  • 雑誌名: Psychopharmacology(Berl) 巻: 232 ページ: 3497-3505
  • DOI: 10.1007/s00213-015-4002-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] [(18)F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: 42 ページ: 1052-1061
  • DOI: 10.1007/s00259-015-3035-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine H3 receptor in primary mouse microglia inhibits chemotaxis, phagocytosis, and cytokine secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Yoshikawa T, Matsuzawa T, Naganuma F, Nakamura T, Miura Y, Mohsen AS, Harada R, Iwata R, Yanai K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 63 ページ: 1213-1225
  • DOI: 10.1002/glia.22812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of RXR Agonists on Cell Proliferation/Apoptosis and ACTH Secretion/Pomc Expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141960
  • 査読あり
• [学会発表] Role of brain histamine in glutamate release from cultured astrocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Aniko Karpati、吉川雄朗、中村正帆、長沼史登、飯田智光、三浦大和、谷内一彦
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] マウスにおけるヒスタミン神経系とイソフルラン麻酔の相互作用について (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、飯田智光、三浦大和、Aniko Karpati、望月貴年、谷内一彦
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] Histamine N-methyltransferaseの欠損はマウスにおいて睡眠覚醒サイクル異常と高い攻撃性を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 長沼史登、吉川雄朗、中村正帆、堀米愛、三浦大和、矢内敦、望月貴年、谷内一彦
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] 膵β細胞におけるヘパラン硫酸の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松澤拓郎、吉川雄朗、中村正帆、谷内一彦
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] ヒスタミンによるミクログリア機能制御について (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、飯田智光、松澤拓郎、中村正帆、谷内一彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Role of histaminergic neuronal system in isoflurane anesthesia (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadaho Nakamura, Takeo Yoshikawa, Fumito Naganuma, Osamu Kobayashi, Miho Kaneko, Masanori Yamauchi, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: Anesthesiology 2015
  • 発表場所: 米国、サンディエゴ
  • 年月日: 2015-10-24 – 2015-10-28
  • 国際学会
• [学会発表] Histamine N-methyltransferseノ欠損はマウスにおいて攻撃性を高め、睡眠サイクル異常を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 長沼史登、吉川雄朗、堀米愛、三浦大和、中村正帆、矢内敦、望月貴年、谷内一彦
  • 学会等名: 第37回日本生物学的精神医学会第45回日本精神神経薬理学会
  • 発表場所: 東京（タワーホール船橋）
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [学会発表] 生体内ミクログリアにおける中枢ヒスタミン系の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 飯田智光、吉川雄朗、松澤拓郎、長沼史登、中村正帆、三浦大和、谷内一彦
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 富山（富山国際会議場）
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-18
• [学会発表] イソフルランの麻酔作用におけるヒスタミン神経系の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、飯田智光、松澤拓郎、堀米愛、Karpati Aniko、谷内一彦
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 富山（富山国際会議場）
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-18
• [学会発表] Histamine N-methyltransferase deficiency induced the abnormal sleep-awake cycles and aggressive behavior in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 長沼史登、吉川雄朗、矢内敦、堀米愛、三浦大和、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • 学会等名: 第58回日本神経化学大会
  • 発表場所: 大宮（大宮ソニックシティ）
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] ヒスタミン研究に残された解決されるべき課題：脳内ヒスタミンの分解系を中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷内一彦、長沼史登、中村正帆、岡村信行、吉川雄朗
  • 学会等名: 第19回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: いわき（小名浜オーシャンホテル）
  • 年月日: 2015-08-20 – 2015-08-21
  • 招待講演
• [学会発表] マウス多基質性トランスポーターによるモノアミン輸送能の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦大和、吉川雄朗、長沼史登、中村正帆、飯田智光、谷内一彦
  • 学会等名: 第19回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: いわき（小名浜オーシャンホテル）
  • 年月日: 2015-08-20 – 2015-08-21
• [学会発表] Mechanism of brain histamine clearance (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、矢内敦、堀米愛、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Role of histamine in gliotransmitter release from astrocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Aniko Karpati, Takeo Yoshikawa, Tadaho Nakamura, Fumito Naganuma, Tomomitsu Iida, Yamato Miura, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] 無細胞蛋白質合成法を用いたIL8受容体のPETイメージング (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、原田龍一、古本祥三、渋谷勝彦、岩田錬、谷内一彦
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第81回例会
  • 発表場所: 仙台（さくらホール）
  • 年月日: 2015-05-09 – 2015-05-09
• [学会発表] 脳内ヒスタミンのクリアランス機構について (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、矢内敦、堀米愛、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第81回例会
  • 発表場所: 仙台（さくらホール）
  • 年月日: 2015-05-09 – 2015-05-09
• [学会発表] Analysis of histamine N-methyltransferase deficient mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Naganuma F, Yoshikawa T, Nakamura T, Miura Y, Matsuzawa T, Yanai K
  • 学会等名: European Histamine Research Society 44th annual meeting
  • 発表場所: スペイン、マラガ
  • 年月日: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] H1-knocked out mouse had high sensitivity to isoflurane anesthesia (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Yoshikawa T, Naganuma F, iida T, Miura Y, Yanai K
  • 学会等名: European Histamine Research Society 44th annual meeting
  • 発表場所: スペイン、マラガ
  • 年月日: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] 種々のレチノイドX受容体アゴニストは、AtT20細胞の増殖・アポトーシス・Pomc発現・ACTH分泌に異なる影響を及ぼす (2015)
  • 著者名/発表者名: 箱田明子、宇留野晃、清水恭子、レハナ・パービン、横山敦、吉川雄朗、工藤正孝、影近弘之、岩崎泰正、伊藤貞嘉、菅原 明
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京（ホテルニューオータニ東京）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25