受容体型蛋白質チロシン脱リン酸化酵素によるオリゴデンドロサイト分化制御機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26830050
• 研究機関: 基礎生物学研究所
• 研究代表者: 久保山 和哉 基礎生物学研究所, 統合神経生物学研究部門, 特別協力研究員 (20619671)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経科学 / プロテインチロシンホスファターゼ / チロシンリン酸化 / オリゴデンドロサイト / 脱髄疾患 / グリア細胞

研究実績の概要

本研究課題は、脳神経系においてミエリン鞘を形成しているオリゴデンドロサイトの分化・成熟および、ミエリン化/再ミエリン化に関わるタンパク質チロシンリン酸化シグナル伝達機構の解明を目的としている。タンパク質チロシンリン酸化シグナルは、チロシンキナーゼ(PTKs)とチロシンホスファターゼ(PTPs)によって制御される。平成26年度までに、受容体型PTPに属するPTPRZがオリゴデンドロサイトの分化に抑制的に働くことを明らかにしてきた。Ptprz遺伝子欠損マウスでは、クプリゾンによって誘発される実験的な脱髄後の再ミエリン化が早まっていた。また、脱髄病態時にはPTPRZの抑制性リガンド分子であるpleiotrophinが損傷した神経細胞から放出されていた。
平成27年度は、我々が新たに樹立したオリゴデンドロサイト系譜細胞であるOL1細胞を用いて、pleiotrophinの機能についての検討などを行った。その結果、脱髄時に神経軸索から放出されるpleiotrophinは、周囲のオリゴデンドロサイト前駆細胞の膜上に存在する受容体型のPTPRZに作用し、PTPRZの酵素活性を抑制することによって、オリゴデンドロサイトの分化抑制が解除されて、再ミエリン化が促進していることが明らかとなった。これらの成果はThe Journal of Neuroscience誌などに発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Small-molecule inhibition of PTPRZ reduces tumor growth in a rat model of glioblastoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa A, Nagahira A, Sugawara H, Ishii K, Imajo S, Matsumoto M, Kuboyama K, Suzuki R, Tanga N, Noda M, Uchiyama S, Tomoo T, Ogata A, Masumura M, Noda M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 20473
  • DOI: 10.1038/srep20473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of protein tyrosine phosphatase receptor type Z by pleiotrophin promotes pemyelination through activation of differentiation of oligodendrocyte precursor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuboyama K, Fujikawa A, Suzuki R, Noda M
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 35 ページ: 12162－12171
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2127-15.2015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Channel properties of Nax expressed in neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Hiyama TY, Kuboyama K, Suzuki R, Fujikawa A, Noda M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 ページ: e0126109
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126109
  • 査読あり
• [学会発表] pleiotrophin-PTPRZシグナルによる オリゴデンドロサイトの分化と再ミエリン化の制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保山和哉, 藤川顕寛, 鈴木亮子, 野田昌晴
  • 学会等名: 第7回 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 自然科学研究機構（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2016-01-29 – 2016-01-30
• [学会発表] Role of Pleiotrophin-PTPRZ Signaling in Oligodendrocyte Differentiation and Remyelination. (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保山和哉, 藤川顕寛, 鈴木亮子, 野田昌晴
  • 学会等名: 第88回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Loss-of-Function Mutation in APC2 Causes Sotos Syndrome Features. (2015)
  • 著者名/発表者名: 新谷隆史, Fahiminiya S, Almuriekhi M, 藤川顕寛, 久保山和哉, 竹内靖, Nawaz Z, Nadaf J, Kamel H, Kitam KA, Samiha Z, Mahmoud L, Ben-Omran T, Majewski J, 野田昌晴
  • 学会等名: 第38回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [備考] 髄鞘再生に関わる分子機構の解明 ～神経回路の絶縁シートが回復する仕組み～
  • URL: http://www.nibb.ac.jp/press/2015/09/03.html
• [備考] オリゴデンドロサイト系譜OL1細胞（YouTube動画）
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=nqxigfwvJ4I
• [備考] マウス脳のX線CT（YouTube動画）
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=O_ReIADiR0I