Oncogenic Kras-JNK経路の癌幹細胞性維持に関わる役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26830065
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 岡田 雅司 山形大学, 医学部, 講師 (70512614)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / JNK / Kras / xenograft / 腫瘍発生 / 薬剤抵抗性

研究実績の概要

申請者は初年度までに、膵臓がんで高頻度で見られるKras遺伝子の恒常活性型変異が膵臓がん幹細胞においてc-Jun N-terminal Kinase (JNK)経路を活性化し、このKras-JNK経路を薬理学的もしくは遺伝学的に抑制することで膵臓がん幹細胞性を抑制することをin vitro, in vivoにおいて見出した。一般的にがん幹細胞では薬剤抵抗性が高いことが知られているが、JNKを薬理的に抑制しがん幹細胞性を失わせることで薬剤抵抗性をも減少させ、通常使用している抗癌剤にて癌幹細胞が根治可能ではないか、との仮説をたて、以下の研究を行った。まず膵臓がん幹細胞株PANC1, PSN1 CSLC (Cancer stem-like cells)をJNK阻害薬であるSP600125で処理した後に、SP600125を除いた状態でgemcitabineおよび5-FUにて細胞を処理し検討を行った所、gemcitabineもしくは5-FU単剤に比してSP600125前処理を加える事で感受性亢進することを見出した。また、膵がん幹細胞では非がん幹細胞に比して抗癌剤処理後の活性酸素種(ROS)の上昇が低く抑えられるがJNK阻害により解除され上記抗癌剤誘導性細胞死にはこのROSの上昇が必要であることも明らかとなった。さらに、これらの研究で使用されたJNK阻害薬はヒトにおいての安全性が担保されたものではないためヒトへの応用に適さないことから、子宮内膜症の治療薬として開発されヒトに対して安全性が確認されたJNK阻害薬であるAS602801を使用して、膵臓がん、卵巣がん、肺癌、神経膠芽腫の各種がん幹細胞に対して研究を行った所、がん幹細胞性を失わせるとともに腫瘍発生をも抑制することを明らかにした。以上の結果を共に国際誌であるOncotargetに投稿し、受理された。

研究成果

• [雑誌論文] Time-staggered inhibition of JNK effectively sensitizes chemoresistant ovarian cancer cells to cisplatin and paclitaxel. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seino M, Okada M, Sakaki H, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Kuramoto K, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 1 ページ: 593-601
  • DOI: 10.3892/or.2015.4377. Epub 2015 Nov 2.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reciprocal regulation of p53 and NF-κB by diacylglycerol kinase ζ. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Tsuchiya R, Hozumi Y, Nakano T, Okada M, Goto K.
  • 雑誌名: Adv Biol Regul. 巻: 60 ページ: 15-21
  • DOI: 1016/j.jbior.2015.09.009. Epub 2015 Oct 19.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The novel JNK inhibitor AS602801 inhibits cancer stem cells in vitro and in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Sakaki H, Seino S, Seino M, Suzuki S, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 19 ページ: 27021-27032
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8395.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GSKJ4, A Selective Jumonji H3K27 Demethylase Inhibitor, Effectively Targets Ovarian Cancer Stem Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaki H, Okada M, Kuramoto K, Takeda H, Watarai H, Suzuki S, Seino S, Seino M, Ohta T, Nagase S, Kurachi H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 12 ページ: 6607-14
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential contribution of ROS to resveratrol-induced cell death and loss of self-renewal capacity of ovarian cancer stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino M, Okada M, Shibuya K, Seino S, Suzuki S, Takeda H, Ohta T, Kurachi H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 1 ページ: 85-96
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting the facilitative glucose transporter GLUT1 inhibits the self-renewal and tumor-initiating capacity of cancer stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Okada M, Suzuki S, Seino M, Seino S, Takeda H, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 20 ページ: 651-661
  • DOI: 10.18632/oncotarget.2892
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JNK suppression of chemotherapeutic agents-induced ROS confers chemoresistance on pancreatic cancer stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Okada M, Shibuya K, Seino M, Sato A, Takeda H, Seino S, Yoshioka T, Kitanaka C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 1 ページ: 458-470
  • DOI: 10.18632/oncotarget.2693
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Downregulation of diacylglycerol kinase ζ enhances activation of cytokine-induced NF-κB signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya R, Tanaka T, Hozumi Y, Nakano T, Okada M, Topham MK, Iino M, Goto K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1853 ページ: 361-369
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2014.11.011. Epub 2014 Nov 15.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Targeting the K-Ras - JNK axis eliminates cancer stem-like cells and prevents pancreatic tumor formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masashi Okada, Keita Shibuya, Atsushi Sato, Shuhei Suzuki, Manabu Seino and Chifumi Kitanaka
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸・ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Targeting the K-Ras - JNK axis eliminates cancer stem-like cells and prevents pancreatic tumor formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masashi Okada, Keita Shibuya, Atsushi Sato, Shuhei Suzuki, Manabu Seino, Chifumi Kitanaka
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋・名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10