PI3 KおよびERKパスウエイを標的としたKRAS変異腫瘍に対する新規治療開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26830105
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 衣斐 寛倫 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (00645145)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 癌 / KRAS / 上皮間葉移行 / MEK阻害薬

研究実績の概要

ERKパスウエイを阻害することを目的に、KRAS変異肺がん細胞株に対しMEK阻害薬を添加した。MEK阻害薬はERKシグナルを一時的に遮断していたが、24時間後には再活性化を認めた。また、MEK阻害薬の投与によりPI3Kシグナルの活性化上昇も認められた。この結果は、MEK阻害薬が何らかのフィードバック機構を誘導し、PI3K、ERKシグナルの活性化を行うことを示唆していた。このフィードバック機構の解明がKRAS変異腫瘍におけるPI3K,ERKシグナルの制御につながると考え、そのメカニズムについて検討した。その結果、ERBB3タンパクとFGFR1タンパクがフィードバック機構に関与していることが示された。ERBB3とFGFR1の関与については、がん細胞が上皮系の性質を有している際にはERBB3を介したフィードバックが行われ、間葉系の性質を有している時にはFGFR1を介したフィードバックが行われていた。間葉系の性質を示すKRAS変異肺がん細胞株に対しFGFR阻害薬とMEK阻害薬を併用したところ、ERKシグナルの完全な遮断が得られた。また、MEK阻害薬添加後に認められたPI3Kシグナルの上昇についてもFGFR阻害薬併用により消失を認めた。この結果は、本研究課題の目的であるPI3KシグナルおよびERKシグナルを標的とした治療がFGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法により可能となることを示唆していた。このため間葉系の性質を示すKRAS変異肺がん細胞株について両薬剤の併用効果を確認したところ、細胞増殖の抑制とアポトーシスの誘導が認められた。今後、FGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法の有効性について、マウスゼノグラフトモデル、患者腫瘍由来ゼノグラフトモデルなどを用い評価する予定である。さらに、肺がん以外のKRAS変異腫瘍についても同様の解析を進める予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Virginia Commonwealth University
• [雑誌論文] High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Ebi H, Arai S, Takeuchi S, Yamada T, Mochizuki S, Okada Y, Nakada M, Murakami T, Yano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 3847-3856
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6758.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-active receptor tyrosine kinases mitigate the effect of FGFR inhibitors in FGFR1-amplified lung cancers with low FGFR1 protein expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotani H, Ebi H, Kitai H, Nanjo S, Kita K, Huynh TG, Ooi A, Faber AC, Mino-Kenudson M, Yano S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: Advanced Online Publication ページ: -
  • DOI: doi: 10.1038/onc.2015.426.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Measurement of PIP3 levels reveals an unexpected role for p110β in early adaptive responses to p110α-specific inhibitors in luminal breast cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Costa C, Ebi H, Martini M, Beausoleil SA, Faber AC, Jakubik CT, Huang A, Wang Y, Nishtala M, Hall B, Rikova K, Zhao J, Hirsch E, Benes CH, Engelman JA.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 27 ページ: 97-108
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2014.11.007.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lack of association between the BIM deletion polymorphism and the risk of lung cancer with and without EGFR mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Oze I, Nakagawa T, Ito H, Hosono S, Matsuda F, Takahashi M, Takeuchi S, Sakao Y, Hida T, Faber AC, Tanaka H, Yatabe Y, Mitsudomi T, Yano S, Matsuo K.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 10 ページ: 59-66
  • DOI: 10.1097/JTO.0000000000000371.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of ABT-263 activity across a cancer cell line collection leads to a potent combination therapy for small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Faber AC, Ebi H, Engelman JA et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 112 ページ: E1288-1296
  • DOI: 10.1073/pnas.1411848112.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines: RAS (KRAS/NRAS) mutation testing in colorectal cancer patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Yamazaki K, Yoshino T, Muro K, Yatabe Y, Watanabe T, Ebi H, Ochiai A, Baba E, Tsuchihara K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 324-327
  • DOI: 10.1111/cas.12595.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Combinatorial approach targeting KRAS mutant cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: The 20th JFCR－ISCC
  • 発表場所: Miraikan National Museum of Emerging Science and Innovation, Koto-ku, Tokyo
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 日本胸部臨床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 克誠堂出版株式会社
• [図書] 実験医学増刊 (2015)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] 特許権 (2015)
  • 発明者名: 衣斐寛倫、矢野聖二、北井秀典
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-227015
  • 出願年月日: 2015-11-19