肺癌の免疫逃避機構の解明と、次世代免疫逃避解除型がんワクチン療法の臨床開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26830117
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 大植 祥弘 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70435014)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肺癌 / がん精巣抗原 / 抗体

研究実績の概要

肺癌は世界の癌死の第一位で本邦でも増加の一途にあり予防と新規治療法の開発は急務である。近年、肺癌でも抗体免疫療法の道が開かれたがその効果は未だ不十分であり、肺癌でも強力な免疫誘導効果をもたらす治療法の開発が必要である。
我々は、肺癌のうち最も頻度の高い肺腺癌に発現するXAGE1抗原に注目し肺癌患者における宿主免疫応答を解析してきた。XAGE1はがん・精巣抗原で、成人正常組織では精巣にしかその発現を認めず、肺腺癌で約40％に発現を認める。されにXAGE1発現進行期肺腺癌の約半数でXAGE1特異抗体を産生することが判明した。またXAGE1抗体陽性の患者よりXAGE1抗原特異的なCD4およびCD8 T細胞を検出し、XAGE1は非常に免疫原性の強いがん・精巣抗原であることを明らかにした。
本研究ではXAGE1に対する抗体反応を免疫バイオマーカーとして用い、肺腺癌の自然経過を前向き研究により観察した。
進行期肺腺癌において、XAGE1抗原の陽性と陰性での全生存期間の差は認めなかった。しかしXAGE1がん抗原が陽性でXAGE1に対する潜在的な免疫応答を有する患者は、免疫応答がない患者と比較し、有意に生存期間の延長が認められた。（抗原陽性かつ免疫応答あり：中央生存期間33.3ヶ月、抗原陽性かつ免疫応答なし:13.7ヶ月　HR:0.34, P <0.0001）。またXAGE1がん抗原が陽性で、潜在的な免疫応答がない患者は、がん抗原陰性患者に比べEGFR遺伝子変異を有する群においてのみ予後不良であった(HR:3.0, P <0.006）。すなわち、進行期肺腺癌においてXAGE1抗体反応陽性患者は予後が著明に延長することが明らかとなった。
XAGE1免疫の生存期間延長効果は注目すべき事実で、本抗原の強い免疫原性が、がんワクチンなどとして用いた場合にも発揮されることが十分に期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Drug fever after cancer chemotherapy is most commonly observed on posttreatment days 3 and 4. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawara D, Fukuda M, Ueno S, Ohue Y, Takemoto S, Mizoguchi K, Nakatomi K, Nakamura Y, Obase Y, Honda T, Tsukamoto K, Ashizawa K, Oka M, Kohno S.
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 2 ページ: 615-619
  • DOI: 0.1007/s00520-015-2820-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increase in activated Treg in TIL in lung cancer and in vitro depletion of Treg by ADCC using an antihuman CCR4 mAb (KM2760). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurose K, Ohue Y, Sato E, Yamauchi A, Eikawa S, Isobe M, Nishio Y, Uenaka A, Oka M, Nakayama E.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 10 ページ: 74-83
  • DOI: 10.1097/JTO.0000000000000364.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased Galectin-9 Concentration and Number of CD4+Foxp3high+Cells in Bronchoalveolar Lavage Fluid of Patients with Cryptogenic Organizing Pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katoh S, Ikeda M, Shimizu H, Abe M, Ohue Y, Mouri K, Kobashi Y, Oka M.
  • 雑誌名: Lung 巻: 5 ページ: 683-689
  • DOI: 10.1007/s00408-015-9775-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phase Ia Study of FoxP3+ CD4 Treg Depletion by Infusion of a Humanized Anti-CCR4 Antibody, KW-0761, in Cancer Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Ishida T, Kojima T, Doi T, Suzuki S, Isobe M, Funakoshi T, Kakimi K, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Ueda R, Nakayama E
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 19 ページ: 4327-4336
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0357
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Survival prediciting discriminant function with immune parameters for lung adenocarcinoma patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ohue, Koji Kurose, Yumi Nishio, Midori Isobe, Akiko Uenaka, Mikio Oka and Eiichi Nakayama
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Discriminant function for predicting survival of lung adenocarcinoma patients developed by using immune parameters of PD-L1,Gal-9, and XAGE1 expression on tumor cells and T cell infiltration score (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ohue, Koji Kurose, Yumi Nishio, Midori Isobe, Akiko Uenaka, Mikio Oka and Eiichi Nakayama
  • 学会等名: The Inaugural International Cancer Immunotherapy Conference
  • 発表場所: New York(米国)
  • 年月日: 2015-09-16 – 2015-09-19
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical effect of XAGE1(GAGED2a) antigen expression and antibody response in EGFR mutated and wild-type advanced lung adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ohue, Koji Kurose, Yumi Nishio, Midori Isobe, Akiko Uenaka, Mikio Oka and Eiichi Nakayama
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [学会発表] 肺腺癌でXAGE1に対する宿主免疫応答の解析と予後延長効果の証明 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ohue, Koji Kurose, Yumi Nishio, Midori Isobe, Akiko Uenaka, Mikio Oka and Eiichi Nakayama
  • 学会等名: 第112回日本内科学会講演会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都）
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-12
• [産業財産権] 免疫因子を指標とした肺腺癌の予後演算式作成方法と予後推定方法 (2015)
  • 発明者名: 大植祥弘、黒瀬浩史、岡三喜男、中山睿一
  • 権利者名: 大植祥弘、黒瀬浩史、岡三喜男、中山睿一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-212393
  • 出願年月日: 2015-10-28