クロマチンリモデリング関連遺伝子の変異に基づく新規がん治療法の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26830122
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 荻原 秀明 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所ゲノム生物学研究分野, 研究員 (40568953)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Synthetic Lethal / Epigenetics / Chromatin Remodeling / Molecular Target Therapy

研究実績の概要

本研究は、様々ながんで10-50％と非常に高頻度に変異・異常のあるクロマチンリモデリング（CR）関連遺伝子に着目し、それらの遺伝子と合成致死性を示す遺伝子を探索する研究である。平成26年度において、がんで高頻度に異常のあるSWI/SNF クロマチンリモデリングARID1A遺伝子およびSNF5遺伝子との合成致死遺伝子のスクリーニングを行った結果、候補遺伝子XおよびＹが得られた。平成27年度において、それぞれの遺伝子変細胞株を用いて、遺伝子変異との合成致死性を検討した。ARID1A遺伝子KO細胞株の生存は、候補遺伝子Xに依存していることが分かった。しかし、ARID1A遺伝子変異細胞株の生存には一部では候補遺伝子Xに依存していたが、すべてのARID1A遺伝子変異細胞株の生存に共通して依存している結果は得られなかった。同様に、SNF5遺伝子変異細胞株の生存には必ずしも候補遺伝子Yに依存していなかった。これらの結果を踏まえて、化合物ライブラリースクリーニングによる合成致死標的の探索を検討した。HCT116 ARID1A-WT/ARID1A-KO細胞を用いて、文部科学省新学術領域研究化学療法基盤支援活動より分与頂いた既知の分子標的薬363化合物による化合物ライブラリースクリーニングによって、ARID1A-KO細胞に特異的に増殖抑制を示す化合物Ｘを同定した。化合物Ｘは、ARID1A変異卵巣がん細胞株に対してin vitro細胞株モデルおよびin vivo移植腫瘍モデルいずれにおいても合成致死性を示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

様々ながんで10-50％と非常に高頻度に変異・異常のあるクロマチンリモデリング（CR）関連遺伝子の中でもARID1Aが最も変異頻度が高い遺伝子である。ARID1Aノックアウト細胞株を用いて、分子標的薬の中からARID1A変異がんにおける有望な薬剤候補を抽出することができたため。

今後の研究の推進方策

ARID1Aと候補分子標的薬との合成致死性の関係ついて、今後はARID1A変異がん細胞株を複数種類用いて、ARID1Aノックアウト細胞株だけではなく、ARID1A変異がん細胞株において特異的な合成致死性を示すかを検証する。その結果を踏まえて、in vivoでの合成致死性の検証や合成致死性のメカニズムを検討していく。

次年度使用額が生じた理由

当該年度で使用した消耗品は研究室既存の消耗品で賄えたため。

次年度使用額の使用計画

次年度における研究に必要な消耗品の購入に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting p300 Addiction in CBP-Deficient Cancers Causes Synthetic Lethality by Apoptotic Cell Death due to Abrogation of MYC Expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Sasaki M, Mitachi T, Oike T, Higuchi S, Tominaga Y, Kohno T.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 6 ページ: 430-445
  • DOI: doi: 10.1158/2159-8290.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETDB1, HP1 and SUV39 promote repositioning of 53BP1 to extend resection during homologous recombination in G2 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Alagoz M, Katsuki Y, Ogiwara H, Ogi T, Shibata A, Kakarougkas A, Jeggo P.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 43 ページ: 7931-7944
  • DOI: doi: 10.1093/nar/gkv722.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Nirodi CS, Ogiwara H, Makino H, Kimura Y, Hirota Y, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 11305
  • DOI: doi: 10.1038/srep11305.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SNF5/SMARCB1変異がんにおける合成致死遺伝子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三田地隆史、板垣宏、河野隆志、荻原秀明
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 兵庫県 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Development of Novel Cancer Therapeutics using Synthetic Lethality (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno, Hideaki Ogiwara, Motonobu Saito
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都府 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] CBP欠失がんにおけるp300依存性を標的とした合成致死治療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荻原秀明、佐々木麻里子、尾池貴洋、河野隆志
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] がん遺伝子融合とクロマチン制御異常を標的とした肺がん個別化治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志、荻原秀明、齋藤元伸
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] HER2/HER3シグナル阻害によるNRG1遺伝子融合陽性肺がんの治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中奥 敬史, 蔦 幸治、村山 貴彦、中田 飛鳥, 白石 航也、荻原 秀明 、金 永学 、三嶋 理晃、後藤 典子, 河野 隆志
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakaoku, Koji Tsuta, Hitoshi Ichikawa, Kouya Shiraishi, Hiromi Sakamoto, Masato Enari, Koh Furuta, Yoko Shimada, Hideaki Ogiwara, Shun-ichi Watanabe, Hiroshi Nokihara, Kazuki Yasuda, Masaki Hiramoto, Takao Nammo, Young Hak Kim, Michiaki Mishima, Jun Yokota, Teruhiko Yoshida, and Takashi Kohno
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Pennsylvania Convenetion Center Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [備考] 遺伝子変異に基づく合成致死性を利用したがん治療法の開発（ゲノム生物学研究分野）
  • URL: http://www.nccri.ncc.go.jp/s010/010/020/20151209212406.html