脂肪細胞のTCA回路を介したエピゲノム制御

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26830136
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松村 欣宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (20375257)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: エピゲノム / ヒストンメチル化 / 脂肪細胞分化 / TCA回路

研究実績の概要

ヒストン翻訳後修飾を介したクロマチン構造変化は遺伝子発現を後天的に制御し、多因子性疾患発症の鍵となる。本研究では、脂肪細胞において高発現し、a-ケトグルタル酸生合成に関わるTCA回路の酵素イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH) に焦点をおき、細胞の代謝がどのようなメカニズムでエピゲノムを制御するかを解明することを目的とした。3T3-L1脂肪細胞分化過程において、IDH3a, IDH3b, IDH3gの遺伝子発現が誘導され、IDH3活性が増加し、a-ケトグルタル酸が3倍上昇する。a-ケトグルタル酸はヒストン脱メチル化酵素の補酵素として機能する。ヒストンメチル化解析と遺伝子発現解析から、未分化の脂肪細胞では転写抑制のヒストン修飾H3K9me2が解糖系遺伝子群の発現を抑え、分化に伴いH3K9me2が脱メチル化されると遺伝子発現が誘導されることを明らかにした。IDH3bの発現抑制をおこなうと、a-ケトグルタル酸が上昇せず、H3K9me2が維持され、解糖系遺伝子群の発現が誘導されないことを明らかにした。またsiRNAによるスクリーニングから、ヒストン脱メチル化酵素KDM4Aが脂肪細胞分化過程において解糖系遺伝子群の発現を制御することを明らかにした。これらの結果から、脂肪細胞においてTCA回路のIDH3がヒストン脱メチル化酵素KDM4Aの活性と解糖系遺伝子群のエピゲノムと遺伝子発現を制御することが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Sanford-Burnham Med. Res. Insti.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Sanford-Burnham Med. Res. Insti.
• [雑誌論文] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yohei Abe, Royhan Rozqie, Yoshihiro Matsumura, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 7052
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms8052
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] H3K4/H3K9me3 bivalent chromatin domains targeted by lineage-specific DNA methylation pauses adipocyte differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Matsumura, Ryo Nakaki, Takeshi Inagaki, Ayano Yoshida, Yuka Kano, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka, Shuichi Tsutsumi, Mitsuyoshi Nakao, Takefumi Doi, Kiyoko Fukami, Timothy F. Osborne, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, and Juro Sakai
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 60 ページ: 584-596
  • DOI: doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.025
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] H3K4/H3K9me3 Bivalent Chromatin Domains Targeted by Lineage-Specific DNA Methylation Pauses Adipogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Matsumura, Ryo Nakaki, Takeshi Inagaki, Ayano Yoshida, Yuka Kano, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka1, Shuichi Tsutsumi, Mitsuyoshi Nakao, Takefumi Doi, Kiyoko Fukami, Timothy F. Osborne, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Juro Sakai
  • 学会等名: Keystone Symposia Chromatin and Epigenetics
  • 発表場所: Whistler, British Columbia, Canada
  • 年月日: 2016-03-20 – 2016-03-24
  • 国際学会
• [学会発表] 熱産生関連遺伝子の転写制御におけるエンハンサーの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小山一貴、阿部陽平、松村欣宏、稲垣毅、酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素SETDB1のユビキチン化修飾 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鹿野優佳、松村欣宏、吉田文乃、柳茂、稲垣毅、酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Metabolic Regulation of Histone Demethylation and Glycolysis Gene Expression by Isocitrate Dehydrogenase 3 during Adipogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Eko F. Ariyanto、松村欣宏、曽我朋義、稲垣毅、酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] SETDY Regulates C/EBP alpha Transcription during Adipogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 馬郡健太、山崎あゆむ、大木翔太郎、松村欣宏、稲垣毅、酒井 寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 細胞系譜特異的DNAメチル化により形成されるH3K4/H3K9me3クロマチンドメインは脂肪細胞分化を停止させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 松村欣宏、吉田文乃、仲木竜、鹿野優佳、稲垣毅、油谷浩幸、酒井寿郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Lineage-specific gene-body DNA Methylation and non-canonical H3K4/H3K9me3 bivalent domains maintain adipocyte lineage (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Matsumura, Ayano Yoshida, Ryo Nakaki, Ken-ichi Wakabayashi, Takeshi Inagaki, Kiyoko Fukami, Hiroyuki Aburatani, Juro Sakai
  • 学会等名: The 40th Naito Conference Epigenetics
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-09-15 – 2015-09-18
• [備考] 寒冷刺激時の体温維持には熱産生遺伝子の高次構造変化が必須
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2015/0512.html
• [備考] 脂肪細胞の分化を調節する新規のクロマチン構造の解明
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2015/1225.html