| 研究実績の概要 |
α-ジストログリカン(αDG)は細胞表面に局在する糖タンパク質であり、ラミニンなどの細胞外マトリックス局在タンパク質との相互作用に直接関与している。この相互作用にはO-マンノース型糖鎖が必須である事が知られており、その糖鎖修飾不全は先天性筋ジストロフィーを引き起こす。その疾患原因遺伝子の一つとしてPOMGnT1が同定されている。POMGnT1はゴルジ内腔に局在し、N末端側に膜貫通領域をもつII型膜タンパク質であり、内腔側にステムドメインと触媒ドメインの二つのドメインを持つことが分かっている。POMGnT1はマンノシル化されたSer/Thr残基(Man-Ser/Thr)を認識し、GlcNAcβ1,2結合を付加する事が知られている。
本研究ではPOMGnT1のステムドメインと触媒ドメインを含む領域の構造機能解析を行った。その結果ステムドメインがβ結合を持つ糖を認識することが分かった。その一方で、触媒ドメイン及びステムドメインによるペプチドとの特異的な相互作用はほとんど見られず、主に疎水性相互作用によるものであった。本研究の結果、POMGnT1はαDGのアミノ酸配列ではなく、二つのドメインが協調してO-Man型糖鎖を認識することで、糖鎖修飾部位を決定していることが示唆された。またステムドメインはPOMGnT1の反応生成物であるGlcNAc β1,2 Man以外にも、GlcNAc β1,4やβ1,6Man糖鎖を認識できると予想される。このステムドメインの糖鎖認識機能が、POMGnT1のαDGの認識や糖修飾部位のクラスタリングに重要な役割を果たしていることと考えられる。また、筋ジストロフィー疾患に関与する糖転移酵素FKTNはPOMGnT1と複合体を形成することが知られているため、GlcNAc β1,4を含むCore M3糖鎖をステムドメインが認識することでFKTNのαDGへの親和性を高めることでも、Core M3以降の糖鎖修飾にもPOMGnT1が関与しているという機能モデルを提唱した。
|
