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グルココルチコイド(GCs)製剤は自己免疫疾患を含む様々な難治性炎症性疾患に対する強力な抗炎症作用を有する。しかしながらGCs製剤の長期的利用は糖尿病、高血圧、骨粗しょう症などの誘発や薬剤耐性といった副作用の問題を多く残しており、またGCsの抗炎症メカニズムについてもいまだ謎が多い。本研究においてはGCs-グルココルチコイド受容体（GR）の抗炎症メカニズムを明らかにすること、そして新たな抗炎症薬の創薬ターゲット探索を目的として『GRの転写調節』に着眼し、GRのコファクターを含めた分子ネットワークを明らかにすべく研究を進めている。この目的のために本研究においては大きく分けて、1) GRの転写調節因子候補の探索、2) 候補因子のGCs-GRの抗炎症メカニズムへの寄与、3) 創薬ターゲットとしての候補因子の評価の３つのステップについて段階的に研究を進めていく。本年度においてスクリーニングにおいて同定したGRの転写活性化候補因子27遺伝子の内、特にGRとの結合性が示唆された遺伝子について解析を進めた。
この遺伝子がGRと同様にほぼ全身で発現し、特定のドメインを介してGRの転写を活性化することやLPSなどの刺激により発現が変化するだけでなく、飢餓などの刺激により細胞内局在が変わるなどのストレス応答性が認められた。またsiRNAの導入によりマクロファージ細胞の増殖や生存に影響が出ることを明らかにし、創薬ターゲットとして可能性を示唆した。
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