| 研究課題/領域番号 |
26860049
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
大岡 伸通 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 主任研究官 (80568519)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | ユビキチン / プロテアソーム / TACC3 / IAP |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、細胞内でユビキチン・プロテアソーム経路により微小管制御タンパク質TACC3を選択的に分解するハイブリッド化合物、SNIPER(TACC3)を設計合成し、その薬効を評価すると共に活性の作用メカニズムを解明することを目的とする。
TACC3に直接結合し、その活性を阻害することが報告されている合成化合物KHS108に、ユビキチンリガーゼcIAP1に対するリガンドであるMeBSをポリエチレングリコールリンカーで接合したハイブリッド化合物をSNIPER(TACC3)として合成した。様々ながん細胞株にSNIPER(TACC3)を処理すると、TACC3タンパク質の発現量が低下した。プロテアソーム阻害剤処理及びユビキチン化アッセイにより、この発現低下はユビキチン・プロテアソーム系による分解により起こることを明らかにした。
メカニズム解明により、SNIPER(TACC3)によるTACC3のユビキチン化は予想に反してcIAP1依存的には起こっておらず、別のユビキチンリガーゼ複合体APC/C-CDH1依存的に起こっていることがわかった。SNIPER(TACC3)はその化合物構造全体でAPC/C-CDH1に結合し、TACC3とAPC/C-CDH1の結合を増強していること、さらにSNIPER(TACC3)はAPC/C-CDH1の基質タンパク質であるCDC20やCyclin Bの分解には影響を与えず、TACC3を特異的に分解することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画通り、細胞内でTACC3タンパク質をユビキチン・プロテアソーム系により特異的に分解する化合物の創製に成功した。メカニズム解明により、化合物設計から予想されるcIAP1依存的なTACC3のユビキチン化は起こっていないことが示唆されたが、別のユビキチンリガーゼ複合体APC/C-CDH1依存的に分解誘導していることを明らかにすることができた。これらのことから、本研究は順調に進行していると評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究で作製したTACC3分解誘導剤SNIPER(TACC3)の抗がん活性を様々ながん細胞株や正常細胞株を用いて評価する。また、その抗がん活性の作用機序や細胞選択性などの特徴を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度以降に繰り越しされる研究費が生じた理由としては、年度末の学会の参加費及び旅費が未精算であること、本年度の研究が概ね順調に進展したことから無駄な物品費がかからなかったことが挙げられる。
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| 次年度使用額の使用計画 |
繰り越し研究費の一部は本年度の未精算の学会参加費及び旅費に使用する予定である。また残りは、本年度の研究の進展から推測される次年度以降の研究の性質を考えると物品費が多くかかることが予測されることから、物品費として使用する予定である。
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