| 研究課題/領域番号 |
26860063
|
|---|
| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
|---|
研究代表者 |
北見 俊守 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (70708594)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | ミトコンドリア / スクリーニング / 炎症 |
|---|
| 研究実績の概要 |
ミトコンドリアの機能低下は多種の疾患（２型糖尿病、パーキンソン病、心血管疾患）の原因に繋がっている。ミトコンドリアの機能を上げる方法の一つにミトコンドリアの品質管理を活性化させるメカニズムがある。しかし、ミトコンドリア品質管理には合計約30以上の遺伝子が関わり、それらがミトコンドリア機能にどのような影響を与えるか、またそれぞれがどう制御されているか明確ではない。ミトコンドリアと疾患の関係を研究するにあたって多種の細胞が候補に挙げられるが、ミトコンドリア品質管理機能が低下すると免疫細胞であるマクロファージ細胞内で自然免疫反応（NLRP3インフラマソーム活性化）が起こりやすくなり、心血管疾患やインスリン抵抗性など多種の疾患を引き起こしやすくなると報告されている。我々はマクロファージ細胞を用い、現在確認されているミトコンドリア品質管理に関わる遺伝子約３０個、またそれら遺伝子と発現パターンが似ている６０の遺伝子を組織別遺伝子発現データベース(BioGPS)により選択した。計９０の遺伝子をマクロファージ細胞で強制発現させ、自然免疫反応が抑制されたか炎症性サイトカイン(IL-1B)分泌量をもとに確認した。８９の遺伝子は自然免疫反応に影響が見られなかったが、ミトコンドリア品質管理遺伝子の転写制御に関わるCHOPの強制発現は炎症性サイトカインの分泌量を約３０％下げた。しかし、CHOPはミトコンドリア以外にも小胞体ストレス応答に関わっていることからミトコンドリア特異的な影響により自然免疫反応が抑えられたか確認する必要がある。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ミトコンドリア品質管理に関わる９０個の遺伝子を中心に研究を進めて来たが、唯一自然免疫反応に影響を及ぼした遺伝子の影響度はさほど大きくなかった。よって、先に絞り込まれた遺伝子候補のリストを基に研究を展開することは大きな発見に繋がらない可能性がある。よって、全ゲノムレベルで遺伝子探索を行うことが今後必要であると考えられる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今回用いた強制発現スクリーニングはすでに発現されている遺伝子をさらに高く発現させただけで、ミトコンドリアに必要な品質管理遺伝子の発現量はすでに必要量を満たされていると考えられる。よって、平成２７年度の研究では遺伝子強制発現ではなく遺伝子ノックアウトにより、ミトコンドリアの品質に関わる新たな遺伝子の発見、またそれらがどのように制御されているか研究を進める予定である。
|
