トランスポーター発現調節と腸内細菌叢変動を標的とした新規慢性腎臓病治療法の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860094
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 秋山 泰利 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 大学院非常勤講師 (70635557)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 尿毒素 / 腸内細菌 / 慢性腎不全

研究実績の概要

これまで申請者らは、慢性腎臓病患者および慢性腎不全モデルラット、さらに維持透析患者の透析前後の血液をキャピラリー電気泳動質量分析（ CE-MS）にて網羅的に解析し、腎機能の低下や透析による生体内の代謝性物質の変動プロファイルを明らかにしている。またアデニン誘発腎不全モデルマウスに対し下剤の一種であるルビプロストン投与を投与することにより、腸内細菌叢がいわゆる善玉菌優位に変化し、血中の尿毒素の減少および腎機能の改善が認められることを見出し報告した。さらに合成インドール化合物（MA-5）が細胞保護効果を持つことを見出し、MA-5がミトコンドリアに結合しミトコンドリアでの酸化ストレスを減弱しATP産生を促すことを証明した。MA-5はミトコンドリア病、腎障害などの治療薬としての応用が強く期待されるものであり、現在詳細な検討を進めている。
透析患者における透析前後の代謝性物質の網羅的解析では、われわれが以前報告した非透析CKD患者41名の血中濃度との比較を行い、透析患者において特異的に蓄積または欠乏する物質を同定した。さらにこれらの物質の透析による除去効率を算出した。透析患者では貧血、骨ミネラル代謝異常、心血管系疾患などのさまざまな合併症が問題となり、その原因として尿毒素の関与が想定されているものの、透析患者における尿毒素の血中濃度に関しては不明な点が多く、透析によりそれぞれの物質がどの程度除去されるのかに関する情報もほとんどないのが現状である。本研究は透析患者の代謝性物質の詳細なプロファイルを明らかにしたものであり、透析患者に特異的な病態を明らかにする上で非常に価値のある情報になると考えられる。現在論文投稿準備中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年１０月より米国ブリガム＆ウィメンズ病院に留学することとなり、留学準備のため当初の計画通りに研究を進めることができなかった。このため次年度への繰越申請を行った。これまで東北大学で行ってきた研究は引き続き進めていく予定である。

今後の研究の推進方策

引き続き当初の計画通り尿毒素の除去による慢性腎不全治療法の確立を目的に、透析、腸管（腸内細菌叢や腸管での尿毒素吸着）、トランスポーター発現調整などの治療への応用性を検討していく。
加えて、腎障害やミトコンドリア病への応用が期待されるMA-5の詳細な作用機序の解明が非常に重要であると考えられることから、MA-5の細胞内の作用機序のさらなる解明を目指す。具体的にはRNAの構造的変化やタンパク質の翻訳制御に与える影響を検討し、ストレス応答へのMA-5の関与を詳細に検討していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

昨年10月より米国ブリガム＆ウィメンズ病院へ留学することとなり、留学準備などのため当初の計画通り研究を進めることができなかったため。

次年度使用額の使用計画

当初の計画通り尿毒素の除去による慢性腎不全治療法の確立を目的とした研究を行う予定であり、必要な試薬、キットなどの購入に使用する。
加えて腎障害におけるストレス反応をRNAの構造的変化や翻訳制御の側面から明らかにし、腎臓病に対する新規治療法の確立を目指す。このための研究費用も計上する。また研究の打ち合わせのため日本に短期的に帰国する必要が出てくると思われ、旅費としても計上することになると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochonic Acid 5 (MA-5), a Derivative of the Plant Hormone Indole-3-Acetic Acid, Improves Survival of Fibroblasts from Patients with Mitochondrial Diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: T Suzuki, H Yamaguchi, M Kikusato, （他11名）, Y Akiyama, Y Takeuchi, A Yuri, K Kikuchi, T Toyohara, C Suzuki, M Kohzuki, J Anzai, N Mano, S Kure, T Yanagisawa, Y Tomioka, M Toyomizu, S Ito, H Osaka, K Hayashi, and T Abe
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 236 ページ: 225-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochonic Acid 5 Binds Mitochondria and Ameliorates Renal Tubular and Cardiac Myocyte Damage (2015)
  • 著者名/発表者名: T Suzuki, H Yamaguchi, M Kikusato, （他18名）, Y Akiyama, Y Takeuchi, K Kikuchi, T Toyohara, C Suzuki, T Ichimura, J i Anzai, M Kohzuki, N Mano, S Kure, T Yanagisawa, Y Tomioka, M Tohyomizu, K Tsumoto, K Nakada, J V Bonventre, S Ito, H Osaka, K i Hayashi, and T Abe
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 27 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1681/ASN.2015060623
  • 査読あり
• [学会発表] CE-MSによる透析患者に特異的な尿毒素の網羅的探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰利
  • 学会等名: 日本透析医学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-28