プラチナ製剤の時間薬物療法の有用性と機序解明：DNA修復因子とDNA中プラチナ量

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860097
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 岡崎 史泰 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (20610348)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 分子時計 / 時間治療

研究実績の概要

時間薬物療法とは、概日リズムを利用した薬物療法である。約24時間を周期とした生理現象である概日リズムを制御しているのが、時計遺伝子と呼ばれる一連の遺伝子群によって構成されるフィードバックループ機構とされている。時計遺伝子は、主に転写促進因子または転写抑制因子として機能し、その発現は約24時間周期の変動を示す。
シスプラチンの抗腫瘍効果が投薬時刻の設定によって増大することが確認されているが、薬物動態学的側面および薬力学的側面からもその原因因子が明らかとなっていない。本研究では、薬物動態学的側面について今まで検討されてきた組織中プラチナ量を測定せず、プラチナ製剤の作用部位であるDNA中プラチナ量を測定する。また、プラチナ製剤に対する感受性に影響を及ぼすと考えられている因子について腫瘍組織中発現量の概日リズムと抗腫瘍効果に及ぼす投薬時刻の影響について検討を行う。
シスプラチンの抗腫瘍効果が増大する投薬時刻にシスプラチンを投薬し、腫瘍組織中DNAをICP-MSを用い測定した結果、薬物動態学的側面による影響は確認されなかった。一方、薬力学的側面について様々な因子を探索した結果、シスプラチン耐性に関与するSSRP1と二量体を形成するSpt16によって投薬時刻の違いによる抗腫瘍効果が変動することが確認された。本研究により、シスプラチンの抗腫瘍効果に及ぼす投薬時刻の影響は、薬力学的因子が関与していることを立証し、シスプラチンの至適投薬タイミングの指標因子を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Circadian Clock in a Mouse Colon Tumor Regulates Intracellular Iron Levels to Promote Tumor Progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okazaki F, Matsunaga N, Okazaki H, Azuma H, Hamamura K, Tsuruta A, Tsurudome Y, Ogino T, Hara Y, Suzuki T, Hyodo K, Ishihara H, Kikuchi H, To H, Aramaki H, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 7017-7028
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.713412.
  • 査読あり