分子標的治療薬による皮膚障害発症メカニズムに基づく新規予防・治療法の探索

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860104
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 山本 和宏 神戸大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (30610349)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 分子標的治療薬 / ソラフェニブ / 皮膚障害 / HFSR / STAT3 / 克服法

研究実績の概要

当研究室では分子標的治療薬による皮膚障害の発症メカニズムにSignal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3)が寄与することをこれまでに報告している。これらの情報を基に分子標的治療薬によるSTAT3の活性低下を阻止する化合物のスクリーニングを行った。スクリーニングはイメージングサイトメトリーを用いてハイスループットに行い、化合物と分子標的治療薬をヒト表皮角化細胞(HaCaT細胞)に同時処置した際のSTAT3の核移行率を定量することで評価した結果、数種類の候補化合物を特定した。
プロスタグランジンE1 (PGE1)は、分子標的治療薬であるソラフェニブのHaCaT細胞に対する増殖抑制作用を顕著に軽減させた。また、この現象は、Gsタンパク質共役型受容体-PKAカスケードから刺激を受けたCyclic AMP responsive element binding protein (CREB)を介したSTAT3の活性保護作用に基づく可能性を示唆した。
ビタミンC誘導体であるMagnesium ascorbyl phosphate (P-VC-Mg)についても、ソラフェニブの増殖抑制作用を軽減させた。P-VC-MgについてもSTAT3のリン酸化を保護することにより、増殖抑制作用を軽減させる可能性を見出したが、STAT3の保護メカニズムについては分子生物学的な解明に至らなかった。
以上より、分子標的治療薬による皮膚障害の発症メカニズムに基づく克服法の候補化合物を複数特定することができた。今後、臨床応用に向けた検討を行うことが必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Association of single nucleotide polymorphisms in STAT3 with hand-foot skin reactions in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with multiple tyrosine kinase inhibitors: a retrospective analysis in Japanese patients (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Yamamoto K, Shinomiya K, Ioroi T, Hirata S, Harada K, Suno M, Nishioka T, Kume M, Makimoto H, Nakagawa T, Hirano T, Bito T, Nishigori C, Miyake H, Fujisawa M, Hirai M
  • 雑誌名: Targeted Oncology 巻: 11 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1007/s11523-015-0382-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of epithelial-mesenchymal transition via activation of epidermal growth factor receptor constitutes to sunitinib resistance in human renal cell carcinoma cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: 3.Mizumoto A, Yamamoto K, Nakayama Y, Takara K, Nakagawa T, Hirano T, Hirai M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 355 ページ: 152-158
  • DOI: 10.1124/jpet.115.226639
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3 polymorphism rs4796793 may be a predictive factor of tumor response to multiple tyrosine kinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma in Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Yamamoto K, Ioroi T, Kanaya K, Shinomiya K, Komoto S, Hirata S, Harada K, Watanabe A, Suno M, Nishioka T, Kume M, Makimoto H, Nakagawa T, Hirano T, Miyake H, Fujisawa M, Hirai M
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 33 ページ: 24
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0733-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptotic Effects of the Extracts of Cordyceps militaris via Erk Phosphorylation in a Renal Cell Carcinoma Cell Line. (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.Yamamoto K, Shichiri H, Uda A, Yamashita K, Nishioka T, Kume M, Makimoto H, Nakagawa T, Hirano T, Hirai M
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 巻: 29 ページ: 707-713
  • DOI: 10.1002/ptr.5305
  • 査読あり
• [学会発表] 分子標的治療薬の副作用に関連したゲノム情報活用における現状と課題（仮） (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏
  • 学会等名: 第26回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] 分子標的治療薬の適正使用に向けた現場実践型研究の推進 －病院薬剤師の挑戦と責務－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第6回学術大会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2016-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] 病棟薬剤業務への応用と連携を目指した副作用ゲノムマーカーの探索研究 -泌尿器科における実践事例- (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏
  • 学会等名: 第25回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] 分子標的治療薬による皮膚障害の発症メカニズムの解明と副作用バイオマーカーの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本和宏，平野剛，平井みどり
  • 学会等名: 第23回クリニカルファーマシーシンポジウム・医療薬学フォーラム2015
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-05
  • 招待講演