| 研究課題/領域番号 |
26860157
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
犬束 歩 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (30584776)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | オレキシン / 視床下部 / 薬理遺伝学 / 摂食 / 代謝 / 投射経路 |
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| 研究実績の概要 |
視床下部は動物の自律機能や本能行動の中枢として知られており、多様な生理現象を統合的に制御している。本研究では、複雑な入出力を持つ視床下部に存在する神経群、オレキシン神経の個別の投射経路を選択的に活動操作することにより、その機能分担を解き明かすことを目的としている。当該年度は、この前段階として、オレキシン神経全体の選択的な活動操作を達成した。まず、遺伝子改変マウスとアデノ随伴ウイルスベクターとを組み合わせることにより、オレキシン神経特異的な遺伝子発現を達成した。特に、DREADDと呼ばれる改変型GPCRを発現させ、CNOという合成リガンドをマウス腹腔内に投与することで自由行動下においてマウスのオレキシン神経を選択的に活性化することに成功した。さらに、CLAMSと呼ばれる統合型代謝ケージを用いることで複数のパラメーターを安定して同時取得することに成功した。その結果、こうした薬理遺伝学的手法によってオレキシン神経を活性化されたマウスでは運動量・摂食・飲水・呼吸交換率といった生理パラメーターが同時並行的に変化し、オレキシン神経がこうした複数の生理現象を統合的に調節していることが示された(Inutsuka et al., 2014-Neuropharmacology)。今後はこの系を現在開発中のCre-FLEX, Flp-dFRTシステムを利用した投射経路選択的遺伝子発現システムと組み合わせて目的の完全な達成を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
投射経路選択的な遺伝子発現ツールの開発については、現在までにアデノ随伴ウイルスベクターの作成を完了し、脳内に局所感染させることでその機能を検討中である。オレキシン神経全体を活動操作した際に引き起こされる多様な生理応答については、既に述べたように実験系を確立し論文として発表している。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題は、オレキシン神経の投射経路選択的な機能分担を明らかにすることを目的としている。これまでに、オレキシン神経選択的な活動操作とその生理応答の解析については達成できた。今後は現在開発中の投射経路選択的な遺伝子発現ツールをオレキシン神経に適用することで、どの投射経路がどの生理応答に関わりがあるのかを示していきたい。投射経路選択的な遺伝子発現ツールについては、発現させる機能分子をGCaMPやDTAなどにも広げつつ、開発を続ける。
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