研究課題
本研究の目的はうつ病におけるユビキチン-プロテアソーム系の関与を臨床・基礎研究のクロストークにより明らかにし、ユビキチン-プロテアソーム系を標的としたうつ病に対する新しい診断バイオマーカー・抗うつ薬・うつ病モデル動物の開発を行い、うつ病を克服することである。1年目はいじめを想定した社会的敗北ストレスを被験マウスに攻撃性の高いマウスを暴露することで再現した。また、社会的な孤立について、被験マウスを他のマウスと接触させない隔離飼育ストレスにより再現した。その結果、幼若期に社会的敗北ストレスを負荷したマウスでは社会性行動の低下が認められた。一方、幼若期から隔離飼育ストレスを負荷したマウスでは社会性行動の低下、自発運動の増加、衝動性の増加、および学習機能障害が強く認められた。2年目は幼若期の社会的敗北ストレスにより前頭皮質におけるセロトニントランスポーターおよび MAGE-D1 の発現を低下させ、セロトニントランスポーターのユビキチン化の低下ともにセロトニン機能低下が認められた。一方、幼若期に隔離飼育ストレスを負荷すると、海馬におけるセロトニントランスポーターおよびMAGE-D1 の発現増加ともに GABA 機能低下が認められ、両モデルマウスに神経化学的な違いも認められた。さらに、MAGE-D1遺伝子欠損マウスの幼若期に社会性敗北ストレスを負荷すると行動障害が憎悪するが、隔離飼育ストレスを負荷すると行動障害が減弱した。これらうつ病モデルマウスの行動薬理学的・神経化学的評価に違いが認められたことより、うつ病の症状の複雑性を再現できた。さらに、幼若期の隔離飼育ストレス負荷したマウスにおいて、DNAマイクロアレイ法による遺伝子解析を行ったところ、複数のユビキチン―プロテアソーム関連遺伝子が認められた。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (1件)
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