| 研究課題/領域番号 |
26860176
|
|---|
| 研究機関 | 大阪医科大学 |
|---|
研究代表者 |
田代 圭太郎 大阪医科大学, 医学部, 助教 (20645527)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | NASH / キマーゼ / SHRSP5/Dmcrラット |
|---|
| 研究実績の概要 |
10週齢雄SHRSP5/Dmcrラット(高脂肪高コレステロール負荷によりNASHを発症)を普通食群（対象群:n＝6）・高脂肪高コレステロール(HFC)食負荷詳(HFC食群:n＝8)・HFC食負荷＋キマーゼ阻害薬投与詳(投薬詳:n＝8)の3群に分けた。8週間後に肝重量・一般染色および免疫染色による肝組織像の比較、各種遺伝子をrealtime-PCRで解析した。また長期モデルとして同ラットに14週間HFC食を与え、非投薬群(プラセボ群:n=8)、HFC食と同時にキマーゼ阻害薬を与える群(予防群:n=8)、HFC食開始から8週後にキマーゼ阻害薬を与える群(治療群:n=8)に分け生存率・肝組織像の比較を行った。
8週間モデルにおいて、3群とも高血圧を認め血圧と体重に差はなかった。平均肝重量は対象群で11.2g、HFC食群で31.5g、投薬群で28.0gと有意に改善していた。HE染色にて、HFC食群で有意な脂肪沈着を認め、投薬群で肝脂肪沈着の有意な減少を認めた。Sirius red染色にて、HFC食群で線維化の有意な増加を認め、投薬群は線維化の有意な改善を認めた。肝の遺伝子解析にて、投薬群はHFC食群に比べTGFβ・MMP9とも有意に改善していた。また投薬群はHFC食群に比べcollagenIの有意な改善を認めた。RMCPl(キマーゼ遺伝子)は対象群に比べHFC食詳では有意に増加し、投薬詳では有意に減少した。
長期モデルにおいて、14週後にプラセボ群は全例死亡したのに対し予防群では全例生存し治療群では4例(50%)生存した。肝組織像ではHE染色にて、プラセボ群に比べ予防群治療群ともに脂肪沈着の有意な改善を認め、Sirius red染色にてプラセボ群に比べ予防群では線維化は有意に減少した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
キマーゼ阻害薬投与によりNASHの予防および治療効果を認めた。キマーゼ阻害薬投与によりNASHの死亡率を改善させることができた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
SHRSP5/Dmcrラットのwild typeであるWKYラットに同様の高脂肪食高コレステロール食を与え、NAFLDモデルを作製しNASH・NAFLDにおけるキマーゼの作用メカニズムを同様の方法で比較し、NASHの発生機序を解析する。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
論文投稿によるRevisionによりさらなる実験が追加で必要になったため。また、学会発表の際、より精緻で説得力のある結果を発表するの追加実験を行うため。
|
| 次年度使用額の使用計画 |
SHRSP5/Dmcrラットのwild typeであるWKYラットに同様の高脂肪食高コレステロール食を与え、NAFLDモデルを作製しNASH・NAFLDにおけるキマーゼの作用メカニズムを同様の方法で比較し、NASHの発生機序を解析する。
|
