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リゾホスファチジン酸（LPA）は複数のGタンパク質共役型受容体を介し、多彩な機能を発揮する生理活性脂質である。我々は、主にG12/13-Rho経路を強く活性化するLPA受容体としてLPA4とLPA6を報告し、LPA4欠損マウスは胎生期における血管・リンパ管形成異常により約3割が胎生致死となることを見出した。G12/13を介したLPAシグナルに関連するオートタキシン 、G13、およびROCKI/ROCKIIの遺伝子欠損マウスは、それぞれが血管形成異常のために全てが胎生10.5日前後で致死となることから、LPA4以外のLPA受容体も胎生期の血管形成に寄与する可能性がある。そこで、我々は血管内皮細胞に高発現しているLPA6に着目し、LPA4とLPA6を介した血管形成分子機構の解明を目指して検討を行った。LPA6単独欠損マウスは正常に出生・発育するが、LPA4とLPA6の二重欠損マウス（LPA4/6-DKO）は全てが胎生致死になることがわかった。そこで、胎生9.5 -10.5日の卵黄嚢や胎仔を観察したところLPA4/6-DKOの卵黄嚢は血管網が欠損しており、その胎仔は著しい心嚢液の貯留を伴う未熟な形態であった。さらに、血管マーカーPECAM-1抗体を用いた胎仔ホールマウント染色により、LPA4/6-DKOの頭部で血管形成異常が認められた。また、LPA4とLPA6を介した血管形成の分子機構を明らかにするために、LPA4/LPA6-siRNA処理したヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) およびLPA4やLPA6欠損マウス由来の血管内皮細胞を用いた実験を行った。その結果、LPA4/LPA6活性化により発現誘導される幾つかの血管形成制御因子を見出し、関連するシグナル伝達分子の解析からLPAによって制御される新たな血管形成機構が示唆された。
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