新規ブロモドメインタンパクのエピジェネティックリーダー機能の解析と癌細胞での役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860206
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山口 貴世志 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50466843)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 分子標的治療 / 大腸がん / 遺伝子発現 / エピジェネティクス

研究実績の概要

近年、ブロモドメインと呼ばれるクロマチン修飾の認識に関わる機能領域を標的とする薬剤は、新しいがんの分子標的治療薬として注目されている。Bromodomain containing 8(BRD8)は大腸がんで発現亢進を認め、抗がん剤の耐性に関与していることが報告されている。BRD8はブロモドメインを有することから、エピジェネティックな遺伝子発現調節に深く関わっているものと考えられるが、その標的となる遺伝子はほとんど明らかになっていない。本研究ではマイクロアレイによる遺伝子発現データ、ChIP-seq(Chromatin immunoprecipitation coupled with high-throughput sequencing)によるBRD8の結合ゲノム領域データ、さらにENCODEプロジェクトによって得られたChIA-PET (Chromatin Interaction Analysis by Paired-End Tag Sequencing)データを統合解析することにより、網羅的にBRD8が直接制御する遺伝子群を同定した。この遺伝子群には、がんの発生・進展に関わる重要なシグナル経路を制御する遺伝子が含まれており、実際、siRNAによるBRD8の発現抑制は、このシグナル活性を変化させた。BRD8はヒストンアセチル化酵素TIP60複合体の構成因子であることから、BRD8あるいはこの複合体を標的とする治療戦略は、新たながんの分子標的薬開発に役立つものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic alterations in Japanese extrahepatic biliary tract cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yamaguchi K, Ikenoue T, Terakado Y, Ohta Y, Yamashita N, Kainuma O, Yokoi S, Maru Y, Nagase H, Furukawa Y
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma induced by liver-specific Kras activation and Pten deletion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Nakagawa H, Hikiba Y, Fujii T, Matsubara D, Noguchi R, Zhu C, Yamamoto K, Kudo Y, Asaoka Y, Yamaguchi K, Ijichi H, Tateishi K, Fukushima N, Maeda S, Koike K, Furukawa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/srep23899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of APC mosaicism by next-generation sequencing in an FAP patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Komura M, Yamaguchi R, Imoto S, Shimizu E, Kasuya S, Shibuya T, Hatakeyama S, Takahashi N, Ikenoue T, Hata K, Tsurita G, Shinozaki M, Suzuki Y, Sugano S, Miyano S, Furukawa Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60(5) ページ: 227～231
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular profiles of high-grade and low-grade pseudomyxoma peritonei. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yano H, Gohda Y, Suda R, Igari T, Ohta Y, Yamashita N, Yamaguchi K, Terakado Y, Ikenoue T, Furukawa Y
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 4(12) ページ: 1809～1816
  • DOI: 10.1002/cam4.542
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel APC mosaicism in a patient with familial adenomatous polyposis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwaizumi M, Tao H, Yamaguchi K, Yamada H, Shinmura K, Kahyo T, Yamanaka Y, Kurachi K, Sugimoto K, Furukawa Y, Sugimura H
  • 雑誌名: Hum Genome Variation 巻: 2 ページ: 15057
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of Wnt/β-catenin signaling and telomeric shortening are inextricable consequences of tankyrase inhibition in human cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kulak O, Chen H, Holohan B, Wu X, He H, Borek D, Otwinowski Z, Yamaguchi K, Garofalo LA, Ma Z, Wright W, Chen C, Shay JW, Zhang X, Lum L
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 35(14) ページ: 2425～2435
  • DOI: 10.1128/MCB.00392-15
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 全ゲノム解析により同定された腺腫性大腸ポリポーシス患者のAPC遺伝子転写調節領域の欠失 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口貴世志, 上村光弘, 清水英悟, 長山聡, 山口類, 井元清哉, 渋谷哲朗, 池上恒雄, 宮野悟, 古川洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-17
• [学会発表] Efficacy of target enrichment-based sequencing for identifying genetic alterations in familial colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口貴世志, 陶弘, 倉地清隆, 前川真人, 岩泉守哉, 中村利夫, 井元清哉, 山口類, 上村光弘, 宮野悟, 椙村春彦, 古川洋一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Next-generation sequencing detects a mosaic APC mutation present at low allele frequencies in an FAP patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Yamaguchi, Mitsuhiro Komura, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Eigo Shimizu, Shinichi Kasuya, Tetsuo Shibuya, Seira Hatakeyama, Norihiko Takahashi, Tsuneo Ikenoue, Keisuke Hata, Giichiro Tsurita, Masaru Shinozaki, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Satoru Miyano, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: The Clinical Genome Conference
  • 発表場所: San Francisco CA (USA)
  • 年月日: 2015-06-22 – 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Next-generation sequencing as a potential tool in the diagnostics of APC mosaicism in FAP patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Yamaguchi, Mitsuhiro Komura, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Eigo Shimizu, Shinichi Kasuya, Tetsuo Shibuya, Seira Hatakeyama, Norihiko Takahashi, Tsuneo Ikenoue, Keisuke Hata, Giichiro Tsurita, Masaru Shinozaki, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Satoru Miyano, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 106th Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia PA (USA)
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [図書] 臨床病理レビュー コンパニオン診断の進展 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口貴世志, 古川洋一
  • 総ページ数: 89（17～23）
  • 出版者: 克誠堂出版