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2015 年度 実施状況報告書

生体神経組織のマイトファジーイメージング法の樹立とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 26860219
研究機関順天堂大学

研究代表者

井下 強  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20601206)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード神経科学
研究実績の概要

パーキンソン病原因遺伝子の機能解析を目的とし、ミトコンドリア機能維持に関わる遺伝子の機能解析を生体イメージングを含む解析手法で進めている。Vps35は、生体内小胞輸送に関わる遺伝子であり、パーキンソン病の原因遺伝子の一つである。最近の報告で、Vps35がミトコンドリアの機能維持に関わることが報告され、さらに神経の機能にも関わる可能性が推察されている。神経活動においてはミトコンドリアの働きが大きくかかわることから、Vps35の神経における機能解析を進めた。
Vps35の発現量を減少させたショウジョウバエを用い、成虫脳のドーパミン神経の分泌能や幼虫運動神経のシナプス小胞量、リサイクリング効率を解析したところ、シナプス小胞動態全般の機能に異常が生じていた。そこで、生体イメージングや電気生理学的手法、電子顕微鏡を用いた超微細構造の観察を行い、詳細な解析を進めた結果、Vps35は、シナプス小胞のリサイクリングに関わることが示された。Vps35が直接シナプス小胞のリサイクリングを制御していることから、Vps35の発現量減少により生じる異常をシナプス小胞リサイクリングに関わる遺伝子の発現調節により回復させることができる可能性が推測できたため、既報のLRRK2やRab GTPaseを過剰発現させ、回復効果を解析したところ、シナプス小胞リサイクリングの亢進により、Vps35発現減少による異常を低減させることができた。
本研究は、パーキンソン病原因遺伝子のVps35の神経活動に関わる機能を解明し、さらに、Vps35と関連する遺伝子を特定し、それらの発現調節による回復効果を示した。当初の目的であるミトコンドリア機能との関連は明確にできなかったが、本研究で得られた知見は、パーキンソン病病態理解と治療標的特定に大きく寄与すると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

Vps35の機能に着目して研究を進めてきたが、当初想定していたミトコンドリア機能との関連より、小胞動態における機能に関する結果が多く得られている。電気生理や超微細構造の観察、生体イメージング、行動レベルでの異常を見出し、それを回復する分子の特定も進んでいることから、パーキンソン病原因遺伝子の機能解析と治療法樹立のための基礎研究としては、十分な貢献が期待できる。現在、論文投稿のための最後の実験を進めており、成果報告を予定している。また、他のパーキンソン病関連遺伝子との遺伝的相関についても研究を行える状況にあり、さらなる研究を行うことで、パーキンソン病関連遺伝子のネットワークの一部を明らかにできると考えている。

今後の研究の推進方策

既に、実験のほとんどは終了しており成果報告に向けた残りの実験と論文作成の段階にある。また、本研究で用いた手法、得られた知見をもとに研究をより発展させることができるため、今後は、他のパーキンソン病関連遺伝子との相関に注目し、研究を進める。

次年度使用額が生じた理由

論文執筆のための最後の実験がやや遅れたため、英文校正、投稿料が次年度使用になった。

次年度使用額の使用計画

執筆中の論文の英文校正と投稿料に使用する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2015

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Regulation of vesicular trafficking by Parkinson’s disease-associated genes.2015

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Inoshita, Yuzuru Imai
    • 雑誌名

      AIMS Molecular Science

      巻: 2 ページ: 461-475

    • DOI

      10.3934/molsci.2015.4.461

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Parkinson’s disease-associated protein kinase LRRK2 modulates Notch signaling through the endosomal pathway.2015

    • 著者名/発表者名
      1.Yuzuru Imai, Yoshito Kobayashi, Tsuyoshi Inoshita, Hongrui Meng, Taku Arano, Kengo Uemura, Takeshi Asano, Kenji Yoshimi, Chang-Liang Zhang, Gen Matsumoto, Toshiyuki Ohtsuka, Ryoichiro Kageyama, Hiroshi Kiyonari, Ryosuke Takahashi
    • 雑誌名

      PLoS Genetics

      巻: 11 ページ: e1005503

    • DOI

      org/10.1371/journal.pgen.1005503

    • 査読あり
  • [学会発表] Synaptic vesicle dynamics are regulated by a subset of Parkinson’s disease genes2015

    • 著者名/発表者名
      井下 強
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸・兵庫県
    • 年月日
      2015-07-28 – 2015-07-31
  • [学会発表] Parkinson’s disease-associated proteins Vps35 and LRRK2 regulate synaptic release2015

    • 著者名/発表者名
      井下 強
    • 学会等名
      第56回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      新潟・新潟県
    • 年月日
      2015-05-20 – 2015-05-23

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公開日: 2017-01-06  

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