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ユビキチン-プロテアソームシステムの破綻は凝集体の形成を引き起こす。これらの凝集体の分解機構、選択的オートファジーと生体防御機構であるKeap1-Nrf2システムとの連動の意義についてはマウス個体においては未だ解析されていない。肝実質細胞特異的にプロテアソーム機能を減弱させたマウスは、ユビキチンおよびp62陽性のタンパク質凝集体形成を伴った肝障害を呈し、これらの凝集体はオートファジーにより排除された。さらに、プロテアソーム変異マウス肝ではp62に依存したNrf2の活性化が生体防御に働いていた。以上の結果より、生体はタンパク質恒常性の破綻に応答し、複数の細胞防御機構を発揮することを明らかにした。
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