研究課題
ヒト細胞にはⅠ型インターフェロン(IFN)誘導性で、広範なウイルスの複製を抑制する「感染抵抗性宿主因子(Restriction factor)」が複数存在する。しかし、これらはHIV感染細胞においてはHIVタンパク質の働きによって不活化され、体内では事実上Restriction factorとしての機能が抑制されている。このような、ウイルスによる細胞内免疫応答の不活化機構は、HIV以外のウイルスについても近年次々に発見されているが、HBVについての知見は少なかった。本課題ではRestriction factorの一つであるTetherinに着目し、HBVに対する抗ウイルス活性を検討した。まず、ヒト成熟肝細胞にIFN処理したところ、Tetherinがよく発現誘導されるにも関わらず、その抗HBV活性は極めて低かった。そこで我々はHBVタンパク質にもTetherinを拮抗する機構があると推測し、各HBVタンパク質とTetherinの相互作用について検討した。その結果、HBVの外套タンパク質であるHBsがTetherinと互いの膜貫通領域内で相互作用することが分かった。次に、HBsがTetherinの機能や発現量を負に調節する可能性について検討した。その結果、Tetherinは通常二量体として機能するが、HBs存在下では主に単量体として存在することが分かった。実際、二量体形成できないTetherinは抗HBV活性を失ったことから、HBsはTetherinの二量体化を阻害することで、Tetherinを不活化する可能性が示唆された。そこでTetherinの膜貫通領域をトランスフェリン受容体の当該領域と置換してHBsとの結合を失わせたキメラTetherinを作成し、その抗HBV活性を調べた。肝細胞株を用いたHBV感染実験の結果、キメラTetherinは野生型よりも強力にHBV産生と感染伝播を阻害した。キメラTetherinをiPS由来成熟肝細胞に導入しHBV産生阻害能を検討したところ、この細胞ではHBV産生がほとんど起こらず、またウイルスによる細胞傷害性効果も有意に抑制された。
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