ヴァイロポリンに対する内因性ウイルス感染制御因子探索と抑制機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860307
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 鈴木 忠樹 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (30527180)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ヴァイロポリン / ポリオーマウイルス

研究実績の概要

ノンエンベロープウイルスが細胞内で増殖した子孫ウイルス粒子を細胞外へ放出するためには、宿主細胞の膜を破壊する必要がある。そのためにウイルスの特定のタンパク質が宿主細胞の膜透過性を亢進させ、膜の破綻および宿主細胞の破壊を誘導している。この過程においてイオンチャネル様の構造体を呈するウイルス膜タンパク質「ヴァイロポリン」が、重要な役割を果たしていると考えられている。ヴァイロポリンは膜に挿入されオリゴマー化することにより自律的に孔を形成し脂質二重膜の透過性を亢進させる。つまり、ヴァイロポリンは宿主因子非依存的に脂質二重膜に孔を形成することができ脂質二重膜の透過性を亢進させることができる。実際、ポリオ－マイルスのヴァイロポリンを大腸菌に発現させると細胞膜の透過性を亢進させ大腸菌増殖を抑制することができる。一方、このヴァイロポリンを本来の宿主である哺乳類細胞に単独で発現させた場合は細胞膜の透過性は亢進するにもかかわらず、細胞増殖性に変化は見られない。このように細胞膜の透過性が亢進した状況下で細胞内の恒常性を維持するために何らかの宿主因子の発現が変化している可能性が考えられる。そこで宿主細胞内に内在すると考えられるヴァイロポリン機能を抑制するウイルス感染制御因子を探索し、その抑制機構を解明することを目的として研究を進めた。まず、ヴァイロポリンを誘導発現できる培養細胞株を樹立し、マイクロアレイにより網羅的発現解析を行った。その結果、LNX1という4つのPDZドメインを有したE3ユビキチンライゲースの発現がヴァイロポリン発現により上昇していることが明らかになった。LNX1は細胞間のタイトジャンクションに存在する接着分子クローディンのユビキチン化・分解に関与している分子であり、膜タンパク質であるヴァイロポリンの分解に関与しており、内因性のウイルス感染制御因子として機能していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Impacts of allergic airway inflammation on lung pathology in a mouse model of influenza A virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi A, Suzuki T*, Ohara Y, Takahashi K, Sato Y, Ainai A, Nagata N, Tashiro M, Hasegawa H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(2) ページ: e0173008
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep-sequence identification and role in virus replication of a JC virus quasispecies in patients with progressive multifocal leukoencephalopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sekizuka T, Fukumoto H, Nakamichi K, Suzuki T, Sato Y, Hasegawa H, Kuroda M, Katano H
  • 雑誌名: J Virol 巻: 91(1) ページ: e01335-16
  • DOI: 10.1128/JVI.01335-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracerebral inoculation of mouse-passaged Saffold virus type 3 affects cerebellar development in neonatal mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Suzuki T, Yokoyama M, Iwata-Yoshikawa N, Nakajima N, Sato H, Hasegawa H, Taguchi F, Shimizu H, Nagata N.
  • 雑誌名: J Virol 巻: pii: JVI. ページ: 00864-16.
  • DOI: 10.1128/JVI.00864-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropathogenicity of Two Saffold Virus Type 3 Isolates in Mouse Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Naeem A, Suzuki T, Iwata-Yoshikawa N, Sato Y, Nakajima N, Hosomi T, Tsukagoshi H, Kozawa K, Hasegawa H, Taguchi F, Shimizu H, Nagata N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(2) ページ: e0148184.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148184.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rab8b Regulates Transport of West Nile Virus Particles from Recycling Endosomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Suzuki T, Kawaguchi A, Phongphaew W, Yoshii K, Iwano T, Harada A, Kariwa H, Orba Y, Sawa H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291(12) ページ: 6559-68
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.712760
  • 査読あり / オープンアクセス