関節リウマチにおけるIgGシアル酸の意義と新規治療戦略

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860321
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大海 雄介 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (10584758)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / 自己抗体 / シアル酸

研究実績の概要

関節リウマチ(RA)は羅患率が１％に及ぶ自己免疫疾患であり、慢性的な破壊性関節炎を起こす。一方、IgGはFc領域にN型糖鎖結合部位を一箇所有し、多様な糖鎖構造を形成する。特にRA患者の血清IgG上のシアル酸及びガラクトースが減少する事が以前から報告されてきたが、その役割は不明のままである。本研究では、活性化B細胞特異的にST6Gal1遺伝子を欠損することにより、IgG上のシアル酸を欠損したマウスを作成し、そのマウスに関節炎を誘発した結果、IgG上のシアル酸を欠損したマウスは正常なマウスに比べ、リウマチ症状がより重篤となることが判明した。つまりIgG上の糖鎖（シアル酸）の減少がリウマチ症状の増悪に働くことが示唆された。さらに、in vitroでシアル酸を付加した自己抗体IgGを、RAの発症モデルマウスに投与することにより、リウマチ症状がむしろ抑制されることが明らかになった。本研究成果は、英国科学誌「Nature Communications」に掲載された。
この発見はRAの病態解明に資するのみならず、自己抗体の糖鎖構造を任意に修飾することにより、RAの病態の制御が可能であることを示すものである。さらに、様々な自己免疫疾患の解明や抗体治療薬のあるべき性状の検討や使用法の向上に寄与し、超高齢化社会を迎えている現代の健康問題の解決に資することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Sialylation converts arthritogenic IgG into inhibitors of collagen-induced arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuhsuke Ohmi, Wataru Ise, Akira Harazono, Daisuke Takakura, Hidehiro Fukuyama, Yoshihiro Baba, Masashi Narazaki, Hirofumi Shoda, Nobunori Takahashi, Yuki Ohkawa, Shuting Ji, Fumihiro Sugiyama, Keishi Fujio, Atsushi Kumanogoh, Kazuhiko Yamamoto, Nana Kawasaki, Tomohiro Kurosaki, Yoshimasa Takahashi, Koichi Furukawa.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms11205.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A therapeutic trial of human melanomas with combined small interfering RNAs targeting adaptor molecules p130Cas and paxillin activated under expression of ganglioside GD3 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Makino, Kazunori Hamamura, Yoshifumi Takei, Robiul Hasan Bhuiyan, Yuki Ohkawa, Yuhsuke Ohmi, Hideyuki Nakashima, Keiko Furukawa, Koichi Furukawa
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbagen.2016.04.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances invasiveness of gliomas by forming a complex with platelet-derived growth factor receptor α and Yes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohkawa, Hiroyuki Momota, Akira Kato, Noboru Hashimoto, Yusuke Tsuda, Norihiro Kotani, Koichi Honke, Akio Suzumura, Keiko Furukawa, Yuhsuke Ohmi, Atsushi Natsume, Toshihiko Wakabayashi and Koichi Furukawa.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290.16043-58 ページ: 16043-16058
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M114.635755.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory Function of Glycosphingolipids in the Inflammation and Degeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa, Yuhsuke Ohmi, Yuji Kondo, Yuki Ohkawa, Orie Tajima, Keiko Furukawa.
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics. 巻: 571 ページ: 58-65
  • DOI: doi: 10.1016/j.abb.2015.02.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] b-series gangliosides crucially regulate leptin secretion in adipose tissues (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuting Ji, Yuki Ohkawa, Kyohei Tokizane, Yuhsuke Ohmi, Ryoichi Banno, Keiko Furukawa, Hiroshi Kiyama, Koichi Furukawa.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 459 ページ: 189-195
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2015.01.143.
  • 査読あり
• [学会発表] 抗原特異的IgGへのシアル酸付加は関節リウマチを抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、伊藤渉、原園景、福山英啓、川崎ナナ、黒崎知博、高橋宣聖、古川鋼一
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] シアル酸付加リウマチ抗原特異的IgGは関節リウマチを抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、伊勢渉、原園景、川崎ナナ、黒崎知博、高橋宜聖、古川鋼一
  • 学会等名: 第5回名古屋大学・生理学研究所合同シンポ
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2015-09-19 – 2015-09-19
• [学会発表] シアル酸付加リウマチ抗原特異的IgGは関節リウマチを抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、伊藤渉、原園景、川崎ナナ、黒崎知博、高橋宣聖、古川鋼一
  • 学会等名: 第34回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [図書] 糖鎖の新機能開発・応用ハンドブック：創薬・医療から食品開発まで (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川鋼一、大川祐樹、松本康之、大海雄介、橋本登、山内祥生、古川圭子.
  • 総ページ数: 678 (23-26)
  • 出版者: 株式会社 エヌ・ティー・エス