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体液性免疫を担うB細胞は抗原に感作された後、末梢リンパ組織中の胚中心において親和性成熟と呼ばれるB細胞機能の改良が行われる。この親和性成熟はB細胞の改変と選択によるものであるが、これらの詳細な分子メカニズムは明らかではない。胚中心におけるこの選択機構の破綻は重篤な自己免疫疾患を引き起こすことが明らかとなっているため、本研究ではこの胚中心でのB細胞の選択メカニズムの解明に向けてアプローチを行った。
前年度までに、T細胞の抗原受容体を構成するシグナル分子でありT細胞に特異的に発現していると考えられているCD3分子が、胚中心B細胞において機能的に発現していること明らかとしており、CD3分子欠損のB細胞では細胞死が抑制され、反対にCD3分子を発現するB細胞株においては細胞死誘導因子であるBimタンパクの発現が亢進されることを明らかとしている。また、自己免疫疾患モデルマウスの胚中心B細胞のCD3分子の発現を調べたところ、自己免疫疾患モデルマウスにでは胚中心B細胞でのCD3分子の発現が著しく減少していることから、CD3分子が胚中心B細胞の選択に深く関わっていることが示唆された。
そこで本年度は、より詳細に胚中心B細胞に発現するCD3分子の生理的な役割を検討するため、B細胞でのみCD3分子を欠損するマウスを細胞移植および骨髄移植により作製し解析を行った。その結果、これらのB細胞のみでCD3分子を欠損するマウスにおいては血中のIgG抗体価の著しい上昇が認められ、また抗二本鎖DNA抗体の上昇も認められたことから、胚中心での負の選択が破綻し、本来排除されるべき自己応答性のB細胞が、細胞死の抑制により排除されない結果であることが示唆された。
これらのことから、胚中心で発現するCD3分子が胚中心におけるB細胞の選択に極めて重要な役割を担っていることが示唆された。
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