依存性薬物感受性・依存症脆弱性個人差におけるゲノムワイドコピー数多型・変異解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860360
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 薬物依存 / 薬物感受性 / 薬物感受性・依存症脆弱性個人差の遺伝要因

研究実績の概要

当該年度においては、対象サンプルの収集及びアレル情報を考慮しない形でのレアバリアントとしてのCNV（コピー数変異）データに対するオピオイド感受性との関連解析を行った。
サンプル収集に関しては、研究代表者の所属研究室で以前より収集されていた、下顎形成外科手術時にオピオイド鎮痛薬を投与された15-60歳の患者の（術中鎮痛としてレミフェンタニルが用いられた）サンプルが引き続き収集され、当該年度末までに合計約320例以上となった。
また、CNV解析においては、まず、ゲノム解析用のGenomeStudioを用いて、下顎形成外科手術時にオピオイド鎮痛薬を投与された15-60歳の患者の（術中鎮痛としてフェンタニルが用いられた）355サンプルの全ゲノムジェノタイピングデータを対象として、Call frequency ≧ 0.95、及びCluster sep ≧ 0.1等の条件を満たす一塩基多型（SNP）を対象とし、CNV解析に特化したcnvPartition、及びPLINK Input Report Plug-in等の特殊なソフトウェアを利用して、ゲノム上においてCNV領域の検出を行った。その結果、同定されたのはコピー数が0、1、2、3、4、の領域についてそれぞれ合計399、431、8796、1150、67、の個数であった。これらの領域に対して、オピオイド感受性の指標としての術後24時間のオピオイド鎮痛薬投与量との関連解析を行ったところ、多数の領域がP<0.05の検定結果となり、有意な関連が示されたが、多重検定補正を行った場合にも有意な関連を示す領域は無かった。なお、最も強い関連を示したものは、5番染色体におけるCHSY3及びHINT1の遺伝子領域間のCNVであった（[CNV保有者における対数変換後表現型値] = 3.213、[CNV非保有者における対数変換後表現型値] = 1.126；[最低P値] = 0.004）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度の研究において、サンプル収集はほぼ予定通り進行し、アレル情報を考慮しない形でのレアバリアントとしてのCNVデータのみが対象ではあったものの、オピオイド感受性との関連解析を行うことができたため。

今後の研究の推進方策

今後は、当該年度までの研究において行っていたサンプル収集を引き続き行う。
また、下顎形成外科手術時にオピオイド鎮痛薬を投与された15-60歳の患者のサンプル中のオピオイド高感受性またはオピオイド低感受性であることが示唆されるサンプルに関する全ゲノムジェノタイピングデータを用い、オピオイド感受性に関連するCNVを同定する。さらに、アレル情報を考慮する形でのcommonバリアントとしてのCNVデータに対するオピオイド感受性との関連解析（個別多型・ハプロタイプ等）を行う。比較的頻度の高いCNVに対しては、commonな一塩基多型などの場合と同様に、鎮痛薬・疼痛感受性の指標となる臨床データを用いて関連解析を行う。これらの解析において有意な関連が見出されたCNVに関しては、文献検索及びリアルタイム定量PCR（qPCR）による追加解析等を含めた詳細な検討を行い、最有力候補構造多型・変異（最もcausativeと考えられるCNV及びその遺伝子）を同定する。

次年度使用額が生じた理由

基本的には当初の研究期間内に全額を使用すべく計画的に執行したが、年度末近くになっても実験が引き続いており、本年度達成できなかった実験及び解析を次年度に行うこととなった。

次年度使用額の使用計画

物品費（実験用試薬及びプラスチック製品等）、旅費（研究成果発表目的の国内外旅費及び研究打合せ目的の出張費等）、その他等（印刷費及び研究成果発表費用（論文校閲・別刷費用）等）に対して使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with postoperative fentanyl requirements after laparoscopic-assisted colectomy (2016)
  • 著者名/発表者名: Mieda T*, Nishizawa D*, Nakagawa H, Tsujita M, Imanishi H, Terao K, Yoshikawa H, Itoh K, Amano K, Tashiro J, Ishii T, Ariyama J, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Ikeda K, Kitamura A, Hayashida M (*: These authors contributed equally to this study.)
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 17 ページ: 133-145
  • DOI: 0.2217/pgs.15.151
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 疼痛緩和における”テーラーメイド治療”の実現に向けて (2016)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 吉田香織, 西澤大輔, 福田謙一, 池田和隆
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 52 ページ: 151-155
• [雑誌論文] 遺伝子多型が麻酔科の臨床にもたらすもの（遺伝子多型を利用した麻酔科臨床への応用） (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田香織, 井手聡一郎, 西澤大輔, 池田和隆, 福田謙一
  • 雑誌名: A net 巻: 20 ページ: 11-14
• [雑誌論文] Associations between the orexin (hypocretin) receptor 2 gene polymorphism Val308Ile and nicotine dependence in genome-wide and subsequent association studies (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, et al.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 8 ページ: 50
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0142-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between AKT1 gene polymorphism rs2498794 and smoking-related traits with reference to cancer susceptibility (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D*, Kasai S, Hasegawa J, Sato N, Tanioka F, Sugimura H, Ikeda K, Dobashi Y* (*: These authors contributed equally to this study.)
  • 雑誌名: BioMed Res Int 巻: 2015 ページ: 316829
  • DOI: 10.1155/2015/316829
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between the rs1465040 single-nucleotide polymorphism close to the transient receptor potential subfamily C member 3 (TRPC3) gene and postoperative analgesic requirements (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y*, Nishizawa D*, Hasegawa J, Kasai S, Yoshida K, Koukita Y, Ichinohe T, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K (*: These authors contributed equally to this study.)
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 127 ページ: 391-393
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 痛みの遺伝子多型についての基礎研究と臨床研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 福田謙一, 林田眞和, 池田和隆
  • 雑誌名: 麻酔 巻: 64 ページ: S177-S184
• [雑誌論文] 物質依存症と遺伝子多型 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 池田和隆
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 73 ページ: 1465-1472
• [雑誌論文] ゲノムワイド及び追加関連解析によるニコチン依存関連遺伝子多型の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 笠井慎也, 長谷川準子, 佐藤直美, 谷岡書彦, 長島誠, 氏家寛, 橋本亮太, 田中雅嗣, 椙村春彦, 池田和隆
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 巻: 35 ページ: 45-46
• [学会発表] Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Ikeda K
  • 学会等名: 4th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-11-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association between the rs1465040 single-nucleotide polymorphism close to the transient receptor potential subfamily C member 3 (TRPC3) gene and postoperative analgesic requirements (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nishizawa D, Hasegawa J, Kasai S, Yoshida K, Koukita Y, Ichinohe T, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: 4th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Association between KCNJ6 (GIRK2) gene polymorphism rs2835859 and postoperative analgesia, pain sensitivity, and nicotine dependence (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Ogai Y, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Sugimura H, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: 4th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Association between KCNJ6 (GIRK2) gene polymorphism rs2835859 and postoperative analgesia, pain sensitivity, and nicotine dependence (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Ogai Y, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Sugimura H, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 65th Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析（GWAS）によるオピオイド感受性関連遺伝子多型の同定とその臨床応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 池田和隆
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • 年月日: 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] ATP受容体P2X7サブタイプ遺伝子多型と疼痛及び鎮痛薬感受性との相関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 西澤大輔, 福田謙一, 笠井慎也, 長谷川準子, 林田眞和, 南雅文, 池田和隆
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] GIRK channel as a candidate target for pharmacotherapy of drug and alcohol dependence (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Sugaya N, Ogai Y, Nishizawa D
  • 学会等名: 4th APSAAR / 5th IDARS Conference
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2015-08-19
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic mechanisms underlying individual differences in opioid sensitivity in Japanese (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Nishizawa D, Hayashida M, Fukuda K
  • 学会等名: WPA Regional Congress OSAKA Japan 2015
  • 発表場所: 大阪府立国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] R型電位依存性カルシウムチャネル遺伝子の一塩基多型rs3845446は、内臓性炎症性疼痛の有無により、体性炎症性疼痛に対する術後鎮痛薬必要量に相反する影響を与える (2015)
  • 著者名/発表者名: 天野功二郎, 三枝勉, 北村晶, 西澤大輔, 池田和隆, 林田眞和
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第62回学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル・神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] ラミニンbeta3遺伝子 (LAMB3) の一塩基多型rs2076222は、腹腔鏡補助下大腸切除術後のPCAフェンタニル必要量に影響する (2015)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和, 三枝勉, 西澤大輔, 池田和隆, 有山淳, 北村晶
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第62回学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル・神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] 疼痛感受性やオピオイド感受性に影響を及ぼす遺伝子多型 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和, 福田謙一, 西澤大輔, 池田和隆
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第62回学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル・神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] 遺伝子多型判定に基づくオピオイド性鎮痛薬必要量予測式の構築と検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田香織, 福田謙一, 林田眞和, 西澤大輔, 池田和隆, 一戸達也
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第62回学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル・神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-05-28
• [図書] Chapter 3: Pharmacology and pathophysiology. In: Addiction Medicine (Second Edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Ikeda K
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: UK: OXFORD UNIVERSITY PRESS
• [図書] Genome-wide association studies and human opioid sensitivity. In: The Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Ikeda K
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Waltham: Academic Press
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所「依存性薬物プロジェクトホームページ」
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/abuse/index.html