発作性夜間血色素尿症（PNH）形質を利用したヒト造血幹細胞動態の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860363
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 片桐 孝和 金沢大学, 保健学系, 助教 (60621159)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 骨髄不全 / PNH形質血球 / ヒト造血幹細胞

研究実績の概要

骨髄不全症例の約50%では、造血幹細胞においてPIG-A 遺伝子変異の結果生じるGPI-AP欠失血球(PNH型血球)が検出される。これまでに約600例の骨髄不全症例を対象にして、PNH型血球の検出を実施した結果、250例(44%)で末梢血中のいずれかの血球系統でPNH型血球が陽性という結果が得られた。このPNH型血球が陽性になる血球系統のパターンは、病態が発症してから治療による寛解が得られた後も同様の経過を辿ることが証明されている。今回、既に同定されていたPNH型血球陽性症例に加えて、新たに1,132例の骨髄不全症例を対象にPNH型血球の有無について解析を行った結果、99例(19.9%)でPNH型血球陽性の血球系統パターンに明らかな偏りを認めた。これらの症例から採取した骨髄細胞を免疫不全マウスへ移植し、骨髄、脾臓、胸腺、末梢血において検出されるPNH形質血球の多様性について検討を試みた。その結果、骨髄の生着効率が低く、患者で確認された血球系統と移植後の多様性について結論付けるに至らなかった。また、骨髄環境について特定の血球または前駆細胞の集簇性を確認するために骨髄生検像を解析したが、骨髄内の特定空間に特定血球の集簇は認められなかった。これらの結果、ヒト造血において、その系列決定は造血幹細胞が置かれた環境に依存し、系列を決定しているという当初の予想に反する結果となった。それに対して、PNH形質血球の選択的増殖における付加的な遺伝子変異の存在を確認するため遺伝子解析を実施した結果、特定のサイトカインの発現が著しく亢進していることを明らかにした。従って、ヒト造血の系列は、個々の造血幹細胞または骨髄内のサイトカインを含む複合的な因子により規定されることが予測された。このサイトカインは、造血が進行するに従い発現が低下しており、造血を制御している分子の1つである可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of an HLA class I allele closely involved in the auto-antigen presentation in acquired aplastic anemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zaimoku Yoshitaka, Takamatsu Hiroyuki, Hosomichi Kazuyoshi, Ozawa Tatsuhiko, Nakagawa Tatsuhiko, Imi Tatsuya, Maruyama Hiroyuki, Katagiri Takamasa, Kishi Hiroyuki, Tajima Atsushi, Muraguchi Atsushi, Kashiwase Koichi, Nakao Shinji.
  • 雑誌名: Blood 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1182/blood-2016-11-752378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclosporine restores hematopoietic function by compensating for decreased Tregs in patients with pure red cell aplasia and acquired aplastic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dao An Tin, Yamazaki Hirohito, Takamatsu Hiroyuki, Sugimori Chiharu, Katagiri Takamasa, Maruyama Hiroyuki, Zaimoku Yoshitaka, Maruyama Kana, Ly Trung Q, Espinoza Luis, Nakao Shinji.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 95 ページ: 771-781
  • DOI: 10.1007/s00277-016-2629-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance and origin of leukocytes that lack HLA-A allele expression in patients with acquired aplastic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Hiroyuki†, Katagiri Takamasa†, Kashiwase Koichi, Shiina Takashu, Sato-Otsubo Aiko, Zaimoku Yoshhitaka, Maruyama Kana, Hosokawa Kohei, Ishiyama Ken, Yamazaki Hirohito, Inoko Hideki, Ogawa Seishi, Nakao Shinji.(†M.H. and K.T were equally contributed to this work.)
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 ページ: 931-939
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.013.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Support Long-Term Clonal Hematopoiesis without Oncogenic Driver Mutations in Acquired Aplastic Anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Imi, Takamasa Katagiri, Kazuyoshi Hosomichi, Noriharu Nakagawa, Yoshitaka Zaimoku, Ken Ishiyama, Atsushi Tajima and Shinji Nakao.
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego. USA)
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] Relatively Low Sensitivity of CD109(-) Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (HSPCs) to TGF-β: A Possible Mechanism Responsible for the Preferential Commitment of Piga Mutant HSPCs in Immune-Mediated Bone Marrow Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noriharu Nakagawa, Kohei Hosokawa, Luis Espinoza, Kana Maruyama, Takamasa Katagiri, Hirohito Yamazaki and Shinji Nakao.
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego. USA)
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] A GPI-AP deficiency does not confer resistance to CTL or NK cell killing on HSPCs in aplastic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川 紀温、丸山 裕之、片桐 孝和、井美 達也、石山 謙、中尾 眞二.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [学会発表] HLA-class I-lacking HSPCs support long-term clonal hematopoiesis without driver mutations in AA. (2016)
  • 著者名/発表者名: 井美 達也、中川 紀温、丸山 佳奈、材木 義隆、石山 謙、片桐 孝和、中尾 眞二.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15