慢性疼痛形成時の一次体性感覚野におけるグリア性シナプス再編機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26860380
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 柴田 圭輔 山梨大学, 総合研究部, 助教 (50580411)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: グリア性神経回路組み替え / グリア性シナプス再編 / ATP / 慢性疼痛 / 一次体性感覚野

研究実績の概要

最終年度は、以下の2点を明らかとした。
（１）昨年度開発した非侵襲的な経頭蓋骨S1局所投与法を用いてATP誘発グリア性シナプス再編の責任プリン受容体の同定を行った。各種ATP受容体（P2受容体）及びアデノシン受容体（P1受容体）アンタゴニストをATPと併用しS1投与したところ、ATP単独投与によって誘導される機械的アロディニアはアデノシンA2A受容体選択的アンタゴニストによって顕著に抑制された。また、アデノシン単独投与及びアデノシンA2A選択的アゴニスト単独投与でもATP投与と同様に機械的アロディニアが誘導された。これらの結果から、ATP誘発グリア性シナプス再編の責任受容体はA2A受容体であることが明らかとなった。
（２）ATP誘発グリア性シナプス再編による機能的に有効な対称性シナプス数の変化を調べるために、脳切片を免疫組織染色し、一次体性感覚野におけるシナプス前及び後マーカー(VGlut1及びPSD95)の共局在を定量した。その結果、対照のaCSF投与マウスと比較してATP投与マウスではVGlut1/PSD95共局在が有意に増加していた。従って、ATP誘発グリア性シナプス再編により、機能的な興奮性シナプスが増加していることが明らかとなった。
以上、3年間にわたる本研究により、慢性疼痛形成時の一次体性感覚野ではATP濃度上昇に起因するアストロサイトの機能異常及びそれに伴った興奮性シナプス再編が誘導されることが明らかとなった。また、その責任受容体はアデノシンA2A受容体であった。しかしながら、本結果のみではATP誘発グリア性シナプス再編により真に神経回路が組み変わったか否か、つまり、触覚神経回路と痛覚神経回路の混線が起こっている否かについては証明できていない。今後は上記課題に対してTet-Tag系を用いた研究を展開していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] P2Y6-deficiency increases micturition frequency and attenuates sustained contractility of the urinary bladder in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kira S, Yoshiyama M, Tsuchiya S, Shigetomi E, Miyamoto T, Nakagomi H, Shibata K, Mochizuki T, Takeda M, Koizumi S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1):771 ページ: ー
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00824-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clock Genes Regulate the Circadian Expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an Ex Vivo Mouse Bladder Mucosa. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Hirayama Y, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Andersson KE, Nakao A, Takeda M, Koizumi S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(1):e0168234 ページ: ー
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168234. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto A, Wake H, Ishikawa AW, Eto K, Shibata K, Murakoshi H, Koizumi S, Moorhouse AJ, Yoshimura Y, Nabekura J.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6:29761 ページ: ー
  • DOI: 10.1038/srep29761.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An effective therapeutic approach for oxaliplatin-induced peripheral neuropathy using a combination therapy with goshajinkigan and bushi. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Shibata K, Komatsu R, Omiya Y, Kase Y, Koizumi S.
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 17(11) ページ: 1206-1212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urothelial ATP exocytosis: regulation of bladder compliance in the urine storage phase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi H, Yoshiyama M, Mochizuki T, Miyamoto T, Komatsu R, Imura Y, Morizawa Y, Hiasa M, Miyaji T, Kira S, Araki I, Fujishita K, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Ichikawa R, Uneyama H, Iwatsuki K, Nomura M, de Groat WC, Moriyama Y, Takeda M, Koizumi S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6:29761 ページ: ー
  • DOI: 10.1038/srep29761.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Clock mutant mouse is a novel experimental model for nocturia and nocturnal polyuria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kira S, Miyamoto T, Nakagomi H, Sawada N, Hirayama Y, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Andersson KE, Nakao A, Takeda M, Koizumi S.
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1002/nau.23062.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 一次体性感覚野におけるATPを介したアストロサイト性シナプス再編の分子メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保田啓太、柴田圭輔、江藤圭、稲田浩之、篠崎陽一、繁冨英治、御子柴克彦、鍋倉淳一、小泉修一
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎パブリックホール、長崎新聞文化ホール アストピア（長崎、長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] 一次体性感覚野のATP増加がアストロサイト性シナプス再編及び機械的アロディニアを引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田圭輔、久保田啓太、石川達也、篠崎陽一、繁冨英治、御子柴克彦、鍋倉淳一、小泉修一
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎パブリックホール、長崎新聞文化ホール アストピア（長崎、長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] 大脳皮質体性感覚野のグリア性神経回路組み替えによる末梢感覚情報の変化-プリンシグナリングの関与- (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田圭輔、久保田啓太、小泉修一
  • 学会等名: CREST合同ミーティング
  • 発表場所: 勝沼ぶどうの丘センター（山梨、甲州市）
  • 年月日: 2017-02-07 – 2017-02-08
• [学会発表] 慢性疼痛形成時の一次体性感覚野におけるATPの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田圭輔、久保田啓太、石川達也、鍋倉淳一、小泉修一
  • 学会等名: 第20回Japan Purine Club Meeting
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学 (東京、港区)
  • 年月日: 2016-10-26 – 2016-10-27
• [学会発表] 牛車腎気丸の抗癌剤誘発ニューロパチー抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高梨健太、柴田圭輔、水野景太、大宮雄司、小泉修一
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学 医学部 医系研究棟1号館 地下会議室（愛知、名古屋市）
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-06
• [学会発表] ブシ末による慢性疼痛のグリア性制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小泉修一、柴田圭輔
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 韓国、ソウル
  • 年月日: 2016-07-21 – 2016-07-23
  • 国際学会
• [備考] 山梨大学大学院総合研究部薬理学教室
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pharmaco/1-Japanese/home.html