GluR1をターゲットにした早期抗うつ効果発現のメカニズム探索

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26860481
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 芳原 輝之 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (20637970)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: CaMKIIβ / depression / GluR1

研究実績の概要

本研究目的は、早期の抗うつ効果発現に寄与する新たな分子経路を同定することである。我々の先行研究において、HDAC阻害剤がCaMKIIのisoformであるCaMKIIβを介して、またうつ病モデル動物の海馬CaMKIIβ発現制御が、うつ様行動あるいは抗うつ効果に関与する可能性を見出した。
平成26年度はマウス海馬組織におけるCaMKIIβの分布、および早期抗うつ作用を有するHDAC阻害剤の投与により同部位におけるCaMKIIβの発現量、分布にどのような影響をもたらすかを、免疫組織学手法を用いて解析した。まずストレス脆弱性を有する８週齢のオスBALB/ｃマウスの全脳において、CaMKIIβが特に海馬組織に非常に多く分布し、CA1、CA３、歯状回にCaMKIIβがbroadに分布している事を確認した。次に早期抗うつ効果を有するHDAC阻害剤のSAHAを同系統マウスに5日間腹腔内投与しCaMKIIβの発現量を解析したところ、歯状回領域において有意に増加していることが確認された。また歯状回領域内に存在する海馬未成熟神経細胞のCaMKIIβ発現量も有意に増加していることが確認された。
また、CaMKIIβの標的分子としてGluR1に着目し、慢性ストレス負荷後のGluR1発現量を測定した。その結果、シナプス画分を用いた検討において、ストレス負荷群の海馬におけるGluR1発現量は、非ストレス群に比して有意に低下していた。また、この発現低下はSAHAや抗うつ薬の慢性投与により回復した。以上の結果はCaMKIIβ-GluR1シグナル経路が抗うつ機序に関与していることを示唆している。今後は、GluR1の機能を抑制あるいは活性化したマウスを用いて、GluR1の抗うつ作用に対する役割を解析する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

海馬のCaMKIIβ発現量が早期抗うつ効果を有するHDAC阻害剤投与により変化すること、また特に歯状回領域においては未成熟神経細胞に至る発現量の変化も確認できた。
我々がCaMKIIβの標的因子として予想しているGluR1についても、ストレス負荷およびその後の抗うつ効果を有する薬剤投与によりCaMKIIβと同方向の変化を示していることが確認され、CaMKIIβ-GluR1シグナル経路が早期抗うつ効果へ関連している可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

CaMKIIβ-GluR1シグナル経路が抗うつ機序に関与していることを示唆するデータを得た。今後は、GluR1の機能を抑制あるいは活性化したマウスを用いて、GluR1の抗うつ作用に対する役割を解析する予定である。うつ病モデルマウスに慢性抗うつ薬投与 or HDAC阻害剤投与と同時にAMPA受容体阻害剤を海馬内投与し、うつ様行動が変化するか行動解析（Forced swim test, Novelty suppressed feeding test, Sucrose preference test, Social interaction test）を用いて評価したり、GluR1の機能を抑制した状態で慢性抗うつ薬投与or HDAC阻害剤投与を行い抗うつ行動が消失するか検討する予定である。